Aripiprazole 10 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Aripiprazole 10 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 10 mg d’aripiprazole.

Excipients à effet connu:

Lac d’aluminium rouge AC Allura (E129): 0,12 mg

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Apparence de couleur rose à rose pâle, en forme de rectangle modifié de 8,0 x 4,5 mm, bords biseautés, tablette non revêtue avec les inscriptions «A7» et « | » en creux d’un côté et de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’aripiprazole est indiqué pour le traitement de la schizophrénie chez les adultes et chez les adolescents âgés de 15 ans et plus.

L’aripiprazole est indiqué pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères dans le trouble bipolaire I et pour la prévention d’un nouvel épisode maniaque chez les adultes présentant des épisodes maniaques prédominants et dont les épisodes maniaques ont répondu au traitement par l’aripiprazole (voir rubrique 5.1).

L’aripiprazole est indiqué pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères du trouble bipolaire de type I chez les adolescents âgés de 13 ans et plus, jusqu’à 12 semaines (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

Schizophrénie: la dose initiale recommandée pour l’aripiprazole est de 10 ou 15 mg / jour avec une dose d’entretien de 15 mg / jour, administrée une fois par jour sans tenir compte des repas.

L’aripiprazole est efficace dans une gamme de dose de 10 à 30 mg / jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 15 mg n’a pas été démontrée, bien que chaque patient puisse bénéficier d’une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire I: la dose initiale recommandée pour l’aripiprazole est de 15 mg, administrée une fois par jour, sans égard aux repas, en monothérapie ou en association (voir rubrique 5.1). Certains patients peuvent bénéficier d’une dose plus élevée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 30 mg.

Prévention des récurrences des épisodes maniaques dans les troubles bipolaires de type I: pour prévenir la récurrence des épisodes maniaques chez les patients recevant l’aripiprazole en monothérapie ou en association, poursuivre le traitement à la même dose. Les ajustements de la posologie quotidienne, y compris la réduction de la dose, doivent être considérés en fonction de l’état clinique.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents de 15 ans et plus : la posologie recommandée pour l’aripiprazole est de 10 mg / jour, administrée une fois par jour, sans égard aux repas. Le traitement doit être initié à 2 mg (en utilisant l’aripiprazole solution buvable 1 mg / ml) pendant 2 jours, titré à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires pour atteindre la dose quotidienne recommandée de 10 mg. Le cas échéant, les augmentations de dose suivantes doivent être administrées par paliers de 5 mg sans dépasser la dose quotidienne maximale de 30 mg (voir rubrique 5.1).

L’aripiprazole est efficace dans une gamme de dose de 10 à 30 mg / jour. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 10 mg n’a pas été démontrée, bien que des patients individuels puissent bénéficier d’une dose plus élevée.

L’utilisation de l’aripiprazole chez les patients schizophrènes de moins de 15 ans n’est pas recommandée en raison de données insuffisantes sur l’innocuité et l’efficacité (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire I chez les adolescents de 13 ans et plus : la posologie recommandée pour l’aripiprazole est de 10 mg / jour, administrée une fois par jour, sans égard aux repas. Le traitement doit être initié à 2 mg (en utilisant l’aripiprazole solution buvable 1 mg / ml) pendant 2 jours, titré à 5 mg pendant 2 jours supplémentaires pour atteindre la dose quotidienne recommandée de 10 mg. (Des produits alternatifs avec le même ingrédient doivent être utilisés pour les doses requises non réalisables avec ce produit.)

La durée du traitement doit être le minimum nécessaire pour le contrôle des symptômes et ne doit pas dépasser 12 semaines. Une efficacité accrue à des doses supérieures à une dose quotidienne de 10 mg n’a pas été démontrée, et une dose quotidienne de 30 mg est associée à une incidence nettement plus élevée d’effets indésirables significatifs, notamment des événements liés à la SPE, somnolence, fatigue et prise de poids (voir rubrique 4.8 ). Des doses supérieures à 10 mg / jour ne doivent donc être utilisées que dans des cas exceptionnels et avec une surveillance clinique étroite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Les patients plus jeunes courent un risque accru d’éprouver des effets indésirables associés à l’aripiprazole.

Par conséquent, l’aripiprazole n’est pas recommandé chez les patients âgés de moins de 13 ans (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Irritabilité associée au trouble autistique: l’innocuité et l’efficacité de l’aripiprazole chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section 5.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Tics associés au trouble de Tourette: l’innocuité et l’efficacité de l’Aripiprazole chez les enfants et les adolescents de 6 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section 5.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

H perte de poids

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. Chez ces patients, l’administration doit être prudente. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Personnes âgées

L’efficacité de l’aripiprazole dans le traitement de la schizophrénie et du trouble bipolaire I chez les patients âgés de 65 ans et plus n’a pas été établie. En raison de la plus grande sensibilité de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Le genre

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes par rapport aux patients de sexe masculin (voir rubrique 5.2).

Statut de fumeur

Selon la voie métabolique de l’aripiprazole, aucun ajustement posologique n’est requis chez les fumeurs (voir rubrique 4.5).

Ajustements de dose dus aux interactions

En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l’aripiprazole, la dose d’aripiprazole doit être réduite. Lorsque l’inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6 est retiré du traitement d’association, la dose d’aripiprazole doit alors être augmentée (voir rubrique 4.5).

En cas d’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 et d’aripiprazole, la dose d’aripiprazole doit être augmentée. Lorsque l’inducteur du CYP3A4 est retiré du traitement d’association, la dose d’aripiprazole doit alors être réduite à la dose recommandée (voir rubrique 4.5).

Méthode d’administration

Les comprimés d’Aripiprazole sont pour l’usage oral.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Au cours du traitement antipsychotique, l’amélioration de l’état clinique du patient peut prendre plusieurs jours à quelques semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés tout au long de cette période.

Suicidalité

L’apparition d’un comportement suicidaire est inhérente aux maladies psychotiques et aux troubles de l’humeur et, dans certains cas, a été signalée tôt après l’instauration ou le remplacement d’un traitement antipsychotique, y compris par l’aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des patients à haut risque devrait accompagner le traitement antipsychotique. Les résultats d’une étude épidémiologique ont suggéré qu’il n’y avait pas de risque accru de suicide avec l’aripiprazole par rapport aux autres antipsychotiques chez les patients adultes atteints de schizophrénie ou de trouble bipolaire. Les données pédiatriques sont insuffisantes pour évaluer ce risque chez les patients plus jeunes (moins de 18 ans), mais il existe des preuves que le risque de suicide persiste au-delà des 4 premières semaines de traitement pour les antipsychotiques atypiques, y compris l’aripiprazole.

Troubles cardiovasculaires

L’aripiprazole doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (antécédents d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou anomalies de la conduction), une maladie cérébrovasculaire pouvant prédisposer les patients à l’hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement antihypertenseur produits) ou l’hypertension, y compris accélérée ou maligne.

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Étant donné que les patients traités avec des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par l’aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises.

Allongement du QT

Dans les essais cliniques sur l’aripiprazole, l’incidence de l’allongement de l’intervalle QT était comparable à celle du placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, l’aripiprazole doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.8).

Dyskinésie tardive

Dans les essais cliniques d’une durée d’un an ou moins, des cas de dyskinésie émergente au cours du traitement par l’aripiprazole ont été signalés. Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sous aripiprazole, une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement doit être envisagé. Ces symptômes peuvent se détériorer temporairement ou peuvent même survenir après l’arrêt du traitement.

Autres symptômes extrapyramidaux

Dans les essais cliniques pédiatriques de l’aripiprazole akathisia et parkinsonism ont été observés. Si des signes et symptômes d’autres SPE apparaissent chez un patient prenant de l’aripiprazole, une réduction de la dose et une surveillance clinique étroite doivent être envisagées.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le NMS est un complexe de symptômes potentiellement mortel associé à des médicaments antipsychotiques. Dans les essais cliniques, de rares cas de SMN ont été signalés pendant le traitement par l’aripiprazole. Les manifestations cliniques du SMN sont l’hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l’altération de l’état mental et des signes d’instabilité autonome (pouls irrégulier ou tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Des signes supplémentaires peuvent inclure une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Cependant, une créatine phosphokinase élevée et une rhabdomyolyse, pas nécessairement associée au NMS, ont également été rapportées. Si un patient développe des signes et symptômes révélateurs de SMN ou présente une fièvre élevée inexpliquée sans manifestations cliniques supplémentaires de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris l’aripiprazole, doivent être arrêtés.

Saisie

Dans les essais cliniques, des cas peu fréquents de convulsions ont été signalés pendant le traitement par l’aripiprazole.

Par conséquent, l’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de trouble épileptique ou qui présentent des troubles associés aux convulsions.

Patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Augmentation de la mortalité:

Dans trois essais contrôlés par placebo (n = 938, âge moyen: 82,4 ans, extrêmes: 56-99 ans) d’aripiprazole chez des patients âgés atteints de psychose associée à la maladie d’Alzheimer, les patients traités par aripiprazole présentaient un risque accru de décès par rapport au placebo. Le taux de décès chez les patients traités par aripiprazole était de 3,5% comparé à 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblent être de nature cardiovasculaire (par exemple, insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (par exemple, pneumonie) (voir rubrique 4.8).

Réactions indésirables cérébrovasculaires

Dans les mêmes essais, des effets indésirables cérébrovasculaires (par exemple accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), y compris des décès, ont été rapportés chez des patients (âge moyen: 84 ans, extrêmes: 78-88 ans). Dans l’ensemble, 1,3% des patients traités par l’aripiprazole ont rapporté des effets indésirables cérébrovasculaires contre 0,6% des patients traités par placebo dans ces essais. Cette différence n’était pas statistiquement signifiante. Cependant, dans l’un de ces essais, un essai à dose fixe, il y avait une relation dose-réponse significative pour les réactions indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par l’aripiprazole (voir rubrique 4.8).

L’aripiprazole n’est pas indiqué pour le traitement de la psychose liée à la démence.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie, parfois extrême, associée à une acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ou à la mort, a été rapportée chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, dont l’aripiprazole. Les facteurs de risque qui peuvent prédisposer les patients à des complications sévères comprennent l’obésité et les antécédents familiaux de diabète. Dans les essais cliniques avec l’aripiprazole, il n’y avait pas de différences significatives dans les taux d’incidence des réactions indésirables liées à l’hyperglycémie (y compris le diabète) ou dans les valeurs de laboratoire de la glycémie anormale par rapport au placebo. Des estimations précises du risque d’effets indésirables liés à l’hyperglycémie chez les patients traités par l’aripiprazole et d’autres antipsychotiques atypiques ne sont pas disponibles pour permettre des comparaisons directes. Les patients traités avec des antipsychotiques, y compris l’aripiprazole, doivent être surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme d’hyperglycémie (polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse). Les patients diabétiques ou présentant un risque de diabète sucré doivent faire l’objet d’une surveillance régulière. contrôle (voir rubrique 4.8).

Hypersensibilité

Comme avec d’autres médicaments, des réactions d’hypersensibilité, caractérisées par des symptômes allergiques, peuvent survenir avec l’aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Gain de poids

La prise de poids est fréquente chez les patients souffrant de manie schizophrénique et bipolaire en raison de comorbidités, de l’utilisation d’antipsychotiques connus pour entraîner une prise de poids, d’un mode de vie mal géré et pouvant entraîner des complications graves. Une prise de poids a été rapportée après la commercialisation chez les patients traités par l’aripiprazole. Lorsqu’ils sont vus, il est généralement chez ceux avec des facteurs de risque importants tels que les antécédents de diabète, les troubles thyroïdiens ou adénome hypophysaire. Dans les essais cliniques, il n’a pas été démontré que l’aripiprazole induisait un gain de poids cliniquement significatif chez l’adulte (voir rubrique 5.1). Dans les essais cliniques de patients adolescents atteints de manie bipolaire, il a été démontré que l’aripiprazole était associé à une prise de poids après 4 semaines de traitement. Le gain de poids doit être surveillé chez les patients adolescents atteints de manie bipolaire. Si le gain de poids est cliniquement significatif, une réduction de dose doit être envisagée (voir rubrique 4.8).

Dysphagie

La dysmotilité et l’aspiration œsophagiennes ont été associées à un traitement antipsychotique, y compris l’aripiprazole. L’aripiprazole et les autres substances actives antipsychotiques doivent être utilisés avec prudence chez les patients à risque de pneumonie par aspiration.

Jeu pathologique

Des rapports post-commercialisation de jeu pathologique ont été rapportés chez des patients ayant reçu l’aripiprazole, indépendamment du fait que ces patients avaient des antécédents de jeu. Les patients ayant des antécédents de jeu pathologique peuvent présenter un risque accru et doivent faire l’objet d’un suivi attentif (voir rubrique 4.8).

Les patients atteints de comorbidité du TDAH

Malgré la fréquence élevée des comorbidités du trouble bipolaire I et du TDAH, des données très limitées sur l’innocuité de l’utilisation concomitante de l’aripiprazole et des stimulants sont disponibles; par conséquent, une extrême prudence doit être prise lorsque ces médicaments sont co-administrés.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

En raison de son antagonisme des récepteurs α 1 -adrénergiques, l’aripiprazole a le potentiel d’augmenter l’effet de certains agents antihypertenseurs.

Étant donné les effets primaires de l’aripiprazole sur le SNC, il convient de faire preuve de prudence lorsque l’aripiprazole est pris en association avec de l’alcool ou d’autres médicaments du SNC présentant des effets indésirables imbriqués tels que la sédation (voir rubrique 4.8).

Si l’aripiprazole est administré en concomitance avec des médicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QT ou un déséquilibre électrolytique, des précautions doivent être prises.

Possibilité pour d’autres médicaments d’affecter l’Aripiprazole

Un antagoniste de l’acide gastrique, l’antagoniste H2 famotidine, réduit le taux d’absorption de l’aripiprazole, mais cet effet est jugé non cliniquement pertinent.

L’aripiprazole est métabolisé par plusieurs voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4, mais pas les enzymes CYP1A. Ainsi, aucun ajustement posologique n’est requis pour les fumeurs.

Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6:

Dans un essai clinique chez des sujets en bonne santé, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l’ASC de l’aripiprazole de 107%, tandis que la C max était inchangée. L’ASC et la C max du déhydro-aripiprazole, le métabolite actif, ont diminué de 32% et de 47%. La dose d’aripiprazole doit être réduite à environ la moitié de la dose prescrite en cas d’administration concomitante d’aripiprazole et de quinidine. D’autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, devraient avoir des effets similaires et des réductions de dose similaires devraient donc être appliquées.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4:

Dans un essai clinique chez des sujets sains, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole) a augmenté l’ASC et la C max de l’aripiprazole de 63% et de 37%, respectivement. L’ASC et la C max du déshydro-aripiprazole ont augmenté respectivement de 77% et 43%. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées d’aripiprazole que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Lors de l’administration concomitante de kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l’aripiprazole, les bénéfices potentiels devraient l’emporter sur les risques potentiels pour le patient. En cas d’administration concomitante de kétoconozole et d’aripiprazole, la dose d’aripiprazole doit être réduite à environ la moitié de la dose prescrite. D’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l’itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, peuvent avoir des effets similaires et des réductions de dose similaires doivent donc être appliquées.

À l’arrêt de l’inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la posologie de l’aripiprazole doit être augmentée au niveau avant l’instauration du traitement concomitant.

Lorsque des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (p. Ex. Diltiazem ou escitalopram) ou du CYP2D6 sont utilisés de façon concomitante avec l’aripiprazole, on peut s’attendre à une légère augmentation des concentrations d’aripiprazole.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4:

Après l’administration concomitante de carbamazépine, un puissant inducteur du CYP3A4, les moyennes géométriques de la C max et de l’ASC pour l’aripiprazole étaient respectivement de 68% et de 73% inférieures à celles de l’administration de l’aripiprazole seul (30 mg). De même, pour le déhydro-aripiprazole, les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASC après la co-administration de la carbamazépine étaient respectivement inférieures de 69% et de 71% à celles observées après le traitement par l’aripiprazole seul.

La dose d’aripiprazole doit être doublée lorsque l’aripiprazole est administré en concomitance avec la carbamazépine. D’autres inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, l’éfavirenz, la névirapine et le millepertuis) pourraient avoir des effets similaires et des augmentations de dose similaires devraient donc être appliquées. À l’arrêt des inducteurs puissants du CYP3A4, la posologie de l’aripiprazole doit être réduite à la dose recommandée.

Valproate et lithium:

Lorsque le valproate ou le lithium étaient administrés en concomitance avec l’aripiprazole, il n’y avait pas de changement cliniquement significatif des concentrations d’aripiprazole.

Syndrome de sérotonine:

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients prenant de l’aripiprazole, et des signes et symptômes possibles de cette affection peuvent survenir en particulier en cas d’utilisation concomitante avec d’autres médicaments sérotoninergiques, tels que ISRS / IRSN, ou avec des médicaments connus pour augmenter les concentrations d’aripiprazole ( voir la section 4.8).

Possibilité pour l’Aripiprazole d’affecter d’autres médicaments

Dans les études cliniques, des doses de 10-30 mg / jour d’aripiprazole n’ont eu aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextrométhorphane / 3-méthoxymorphinane), du CYP 2C9 (warfarine), du CYP2C19 (oméprazole) et du CYP3A4 (dextrométhorphane). De plus, l’aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n’ont pas montré de potentiel d’altération du métabolisme induit par le CYP1A2 in vitro . Ainsi, l’aripiprazole est peu susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses cliniquement importantes induites par ces enzymes.

Lorsque l’aripiprazole était administré en concomitance avec du valproate, du lithium ou de la lamotrigine, il n’y avait aucun changement cliniquement important des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’essais adéquats et bien contrôlés de l’aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales ont été rapportées; Cependant, la relation causale avec l’aripiprazole n’a pu être établie.

Les études chez l’animal n’ont pas pu exclure la toxicité potentielle pour le développement (voir rubrique 5.3). On devrait conseiller aux patients d’informer leur médecin s’ils deviennent enceintes ou ont l’intention de devenir enceintes pendant le traitement avec aripiprazole. En raison d’informations insuffisantes sur l’innocuité chez les humains et des préoccupations soulevées par les études sur la reproduction chez les animaux, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris l’aripiprazole) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été signalés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.

Allaitement maternel

L’aripiprazole est excrété dans le lait maternel humain. Les patients devraient être avisés de ne pas allaiter s’ils prennent de l’aripiprazole.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme avec les autres antipsychotiques, les patients doivent être avertis de l’utilisation de machines dangereuses, y compris les véhicules à moteur, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que l’aripiprazole ne les affecte pas négativement. Certains patients pédiatriques atteints d’un trouble bipolaire I ont une incidence accrue de somnolence et de fatigue (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais contrôlés par placebo sont l’akathisie et les nausées, survenant chez plus de 3% des patients traités par l’aripiprazole par voie orale.

Liste tabulée des effets indésirables

Tous les ADR sont listés par classe de système d’organe et fréquence; très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1.000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1/1000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque convention de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

La fréquence des effets indésirables rapportés après la commercialisation ne peut être déterminée car ils proviennent de rapports spontanés. Par conséquent, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée de «non connue».

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucopénie

Neutropénie

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Réaction allergique (p. Ex. Réaction anaphylactique, œdème de Quincke incluant une langue enflée, œdème de la langue, œdème du visage, prurit ou urticaire)

Troubles endocriniens

Hyperprolactinémie

Coma hyperosmolaire diabétique

Acidocétose diabétique

Hyperglycémie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diabète sucré

Hyperglycémie

Hyponatrémie

Anorexie

Poids diminué

Gain de poids

Troubles psychiatriques

Insomnie

Anxiété

Agitation

Dépression,

Hypersexualité

Tentative de suicide, idées suicidaires et suicide terminé (voir rubrique 4.4)

Jeu pathologique

Agression

Agitation

Nervosité

Troubles du système nerveux

Akathisie

Trouble extrapyramidal

Tremblement

Mal de tête

Sédation

Somnolence

Vertiges

Dyskinésie tardive

Dystonie

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Grand mal convulsion

Syndrome de sérotonine

Trouble de la parole

Troubles oculaires

Vision floue

Diplopia

Troubles cardiaques

Tachycardie

Mort soudaine inexpliquée

Torsades de pointes

Allongement du QT

Arythmies ventriculaires

Arrêt cardiaque

Bradycardie

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique

Thromboembolie veineuse (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde)

Hypertension

Syncope

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Hoquet

Pneumonie par aspiration

Laryngospasme

Spasme oropharyngé

Problèmes gastro-intestinaux

Constipation

Dyspepsie

La nausée

Hypersécrétion salivaire

Vomissement

Pancréatite

Dysphagie

La diarrhée

Douleur abdominale

Inconfort à l’estomac

Troubles hépatobiliaires

Défaillance hépatique

Hépatite

Jaunisse

Augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT)

Augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST)

Augmentation de la gamma-glutamyl-transférase (GGT)

Augmentation de la phosphatase alcaline

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Réaction de photosensibilité

Alopécie

Hyperhidrose

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rhabdomyolyse

Myalgie

Rigidité

Troubles rénaux et urinaires

Incontinence urinaire

Rétention urinaire

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6)

Système reproducteur et troubles mammaires

Priapisme

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Trouble de la régulation de la température (p. Ex. Hypothermie, pyrexie)

Douleur de poitrine

Œdème périphérique

Enquêtes

La glycémie a augmenté

Hémoglobine glycosylée augmentée

Fluctuations de la glycémie

Augmentation de la créatine phosphokinase

Description des effets indésirables sélectionnés

Symptômes extrapyramidaux (EPS)

Schizophrénie: dans un essai contrôlé à long terme de 52 semaines, les patients traités par l’aripiprazole présentaient une incidence globalement plus faible (25,8%) de SEP incluant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie comparativement à ceux traités par l’halopéridol (57,3%). Dans un essai à long terme de 26 semaines contrôlé par placebo, l’incidence de l’EPS était de 19% chez les patients traités par aripiprazole et de 13,1% chez les patients traités par placebo. Dans un autre essai contrôlé à long terme de 26 semaines, l’incidence de l’EPS était de 14,8% chez les patients traités par l’aripiprazole et de 15,1% chez les patients traités par l’olanzapine.

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire I – dans un essai contrôlé de 12 semaines, l’incidence de l’EPS était de 23,5% pour les patients traités par l’aripiprazole et de 53,3% pour les patients traités par l’halopéridol. Dans un autre essai de 12 semaines, l’incidence de l’EPS était de 26,6% chez les patients traités par aripiprazole et de 17,6% chez ceux traités au lithium. Dans la phase d’entretien à long terme de 26 semaines d’un essai contrôlé par placebo, l’incidence de l’EPS était de 18,2% pour les patients traités par aripiprazole et de 15,7% pour les patients traités par placebo.

Akathisie

Dans les essais contrôlés par placebo, l’incidence de l’acathisie chez les patients bipolaires était de 12,1% avec l’aripiprazole et de 3,2% avec le placebo. Chez les patients schizophrènes, l’incidence de l’acathisie était de 6,2% avec l’aripiprazole et de 3,0% avec le placebo.

Dystonie

Effet de classe: Les symptômes de la dystonie, des contractions anormales prolongées des groupes musculaires, peuvent survenir chez les individus sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers une oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté à respirer et / ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à de faibles doses, ils surviennent plus fréquemment et avec une plus grande sévérité avec une puissance élevée et à des doses plus élevées de médicaments antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d’âge plus jeunes.

Prolactine

Dans les essais cliniques portant sur l’indication (s) approuvée (s) et la post-commercialisation, à la fois augmentation et diminution de la prolactine sérique par rapport à la ligne de base a été observée avec l’aripiprazole (section 5.1).

Paramètres de laboratoire

Les comparaisons entre l’aripiprazole et le placebo dans les proportions de patients présentant des changements potentiellement cliniquement significatifs dans les paramètres de routine des laboratoires et des lipides (voir rubrique 5.1) n’ont révélé aucune différence importante sur le plan médical. Des élévations de la CPK (créatine phosphokinase), généralement transitoire et asymptomatique, ont été observées chez 3,5% des patients traités par aripiprazole par rapport à 2,0% des patients ayant reçu un placebo.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents âgés de 15 ans et plus

Dans un essai clinique à court terme contre placebo impliquant 302 adolescents (13-17 ans) atteints de schizophrénie, la fréquence et le type d’effets indésirables étaient similaires à ceux observés chez les adultes, à l’exception des réactions suivantes qui ont été rapportées plus fréquemment chez les adolescents recevant l’aripiprazole chez les adultes recevant l’aripiprazole (et plus fréquemment que le placebo): une somnolence / sédation et un trouble extrapyramidal ont été rapportés très fréquemment (≥ 1/10), et une sécheresse buccale, une augmentation de l’appétit et une hypotension orthostatique ont été fréquemment rapportées (≥ 1/100, <1 /dix).

Le profil d’innocuité d’un essai d’extension ouvert de 26 semaines était similaire à celui observé dans l’essai à court terme contrôlé par placebo.

Le profil de tolérance d’un essai à long terme contrôlé par placebo en double aveugle était similaire, sauf pour les réactions suivantes rapportées plus fréquemment que les patients pédiatriques sous placebo: diminution du poids, augmentation de l’insulinémie, arythmie et leucopénie fréquemment (≥ 1/100, <1/10).

Dans la population de schizophrènes adolescents regroupés (13-17 ans) avec une exposition allant jusqu’à 2 ans, l’incidence des faibles taux de prolactine sérique chez les femelles (<3 ng / ml) et les mâles (<2 ng / ml) était de 29,5% et 48,3%, respectivement. Chez les adolescents (13-17 ans) schizophrènes ayant une exposition à l’aripiprazole de 5 à 30 mg jusqu’à 72 mois, l’incidence des taux sériques faibles de prolactine chez les femelles (<3 ng / ml) et chez les mâles (<2 ng / ml) était de 25,6 % et 45,0%, respectivement.

Dans deux essais à long terme sur des schizophrènes adolescents (13-17 ans) et des patients bipolaires traités par l’aripiprazole, l’incidence des taux sériques faibles de prolactine chez les femmes (<3 ng / ml) et les hommes (<2 ng / ml) était de 37,0% et 59,4 %, respectivement.

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire I chez les adolescents âgés de 13 ans et plus

La fréquence et le type d’effets indésirables chez les adolescents atteints du trouble bipolaire I étaient similaires à ceux des adultes, sauf pour les réactions suivantes: très souvent (≥ 1/10) somnolence (23,0%), trouble extrapyramidal (18,4%), akathisie (16,0% ), et la fatigue (11,8%); et généralement (≥ 1/100, <1/10) douleur abdominale supérieure, augmentation de la fréquence cardiaque, augmentation du poids, augmentation de l’appétit, contraction musculaire et dyskinésie.

Les effets indésirables suivants présentaient une relation dose-réponse possible; trouble extrapyramidal (incidences étaient 10 mg, 9,1%, 30 mg, 28,8%, placebo, 1,7%,); et l’acathisie (les incidences étaient de 10 mg, 12,1%, 30 mg, 20,3%, placebo, 1,7%).

Les changements moyens du poids corporel chez les adolescents présentant un trouble bipolaire I à 12 et 30 semaines pour l’aripiprazole étaient de 2,4 kg et de 5,8 kg, et pour le placebo de 0,2 kg et 2,3 kg, respectivement.

Dans la population pédiatrique, la somnolence et la fatigue étaient plus fréquentes chez les patients atteints de trouble bipolaire que chez les patients atteints de schizophrénie.

Dans la population bipolaire pédiatrique (10-17 ans) avec une exposition jusqu’à 30 semaines, l’incidence des taux sériques faibles de prolactine chez les femelles (<3 ng / ml) et chez les mâles (<2 ng / ml) était respectivement de 28,0% et 53,3% .

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune, site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Signes et symptômes

Dans les essais cliniques et l’expérience post-commercialisation, un surdosage aigu accidentel ou intentionnel d’aripiprazole seul a été identifié chez les patients adultes ayant reçu des doses estimées jusqu’à 1 260 mg sans décès. Les signes et les symptômes potentiellement importants sur le plan médical observés comprenaient la léthargie, l’augmentation de la pression artérielle, la somnolence, la tachycardie, la nausée, les vomissements et la diarrhée. En outre, des cas de surdosage accidentel avec l’aripiprazole seul (jusqu’à 195 mg) chez des enfants ont été signalés sans décès. Les signes et les symptômes potentiellement sérieux médicalement signalés ont inclus la somnolence, la perte de conscience transitoire et les symptômes extrapyramidaux.

Prise en charge du surdosage

La prise en charge d’un surdosage doit se concentrer sur la thérapie de soutien, le maintien d’une voie respiratoire adéquate, l’oxygénation et la ventilation, et la prise en charge des symptômes. La possibilité d’une implication multiple du médicament devrait être envisagée. Par conséquent, la surveillance cardiovasculaire doit être démarrée immédiatement et doit inclure une surveillance électrocardiographique continue pour détecter les arythmies possibles. Après un surdosage confirmé ou soupçonné avec l’aripiprazole, une surveillance médicale étroite et une surveillance continue doivent être maintenues jusqu’à la guérison du patient.

Le charbon activé (50 g), administré une heure après l’aripiprazole, a diminué d’environ 41% la C max de l’aripiprazole et d’environ 51% l’ASC, suggérant que le charbon pourrait être efficace dans le traitement du surdosage.

Hémodialyse

Bien qu’il n’y ait pas d’information sur l’effet de l’hémodialyse dans le traitement d’un surdosage avec l’aripiprazole, l’hémodialyse est peu susceptible d’être utile dans le traitement des surdoses puisque l’aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12.

Mécanisme d’action

Il a été proposé que l’efficacité de l’aripiprazole dans la schizophrénie et le trouble bipolaire I est médiée par une combinaison d’agonisme partiel au niveau des récepteurs de la dopamine D2 et de la sérotonine 5HT1a et de l’antagonisme des récepteurs de la sérotonine 5HT2a. L’aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d’hyperactivité dopaminergique et de propriétés agonistes dans des modèles animaux d’hypoactivité dopaminergique. L’aripiprazole a montré une affinité de liaison élevée in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2 et D3, sérotonine 5HT1a et 5HT2a et une affinité modérée pour les récepteurs dopaminergiques D4, sérotonine 5HT2c et 5HT7, alpha-1 adrénergique et histamine H1. L’aripiprazole présentait également une affinité de liaison modérée pour le site de réabsorption de la sérotonine et aucune affinité appréciable pour les récepteurs muscariniques. L’interaction avec des récepteurs autres que les sous-types de dopamine et de sérotonine peut expliquer certains des autres effets cliniques de l’aripiprazole.

Des doses d’aripiprazole allant de 0,5 à 30 mg administrées une fois par jour à des sujets sains pendant 2 semaines ont entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du 11C-raclopride, un ligand du récepteur D2 / D3, au caudate et au putamen détectés par tomographie par émission de positrons. .

Efficacité clinique et sécurité

Schizophrénie

Dans trois essais contrôlés par placebo à court terme (4 à 6 semaines) portant sur 1 228 patients adultes schizophrènes, présentant des symptômes positifs ou négatifs, l’aripiprazole a été associé à des améliorations statistiquement significativement plus importantes des symptômes psychotiques comparativement au placebo.

L’aripiprazole est efficace pour maintenir l’amélioration clinique pendant le traitement de continuation chez les patients adultes qui ont montré une réponse initiale au traitement. Dans un essai contrôlé par l’halopéridol, la proportion de patients répondeurs ayant maintenu une réponse au médicament à 52 semaines était similaire dans les deux groupes (aripiprazole 77% et halopéridol 73%). Le taux d’achèvement global était significativement plus élevé chez les patients sous aripiprazole (43%) que chez ceux sous halopéridol (30%). Les scores réels dans les échelles d’évaluation utilisées comme paramètres secondaires, y compris PANSS et l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg ont montré une amélioration significative par rapport à l’halopéridol.

Dans un essai contrôlé par placebo de 26 semaines chez des adultes stabilisés atteints de schizophrénie chronique, l’aripiprazole a présenté une réduction significativement plus importante du taux de rechute, 34% dans le groupe aripiprazole et 57% dans le groupe placebo.

Gain de poids

Dans les essais cliniques, il n’a pas été démontré que l’aripiprazole induisait un gain de poids cliniquement pertinent. Dans une étude multirésiduelle à double insu et contrôlée par olanzapine de 26 semaines menée auprès de 314 patients adultes et dont le critère principal était la prise de poids, les patients avaient significativement moins de poids (au moins 7%) par rapport aux valeurs initiales (c.-à-d. un gain d’au moins 5,6 kg pour un poids initial moyen de ~ 80,5 kg) sur l’aripiprazole (n = 18, soit 13% des patients évaluables), comparé à l’olanzapine (n = 45, soit 33% des patients évaluables).

Paramètres lipidiques

Dans une analyse groupée sur les paramètres lipidiques d’essais cliniques contrôlés par placebo chez l’adulte, il n’a pas été démontré que l’aripiprazole induise des altérations cliniquement significatives des taux de cholestérol total, de triglycérides, de HDL et de LDL.

-cholestérol total: l’incidence des changements des taux normaux (<5,18 mmol / l) à élevés (≥ 6,22 mmol / l) était de 2,5% pour l’aripiprazole et de 2,8% pour le placebo et de -0,15 mmol / l en moyenne (95 % IC: -0,182, -0,115) pour l’aripiprazole et de -0,11 mmol / l (IC à 95%: -0,148, -0,066) pour le placebo.

-Groupes de triglycérides: l’incidence des changements des taux normaux (<1,69 mmol / l) à élevés (≥ 2,26 mmol / l) était de 7,4% pour l’aripiprazole et de 7,0% pour le placebo et de -0,11 mmol / l en moyenne (95 IC%: -0,182, -0,046) pour l’aripiprazole et de -0,07 mmol / l (IC à 95%: -0,148, 0,007) pour le placebo.

-HDL: l’incidence des modifications des taux normaux (≥ 1,04 mmol / l) à faibles (<1,04 mmol / l) était de 11,4% pour l’aripiprazole et de 12,5% pour le placebo et de -0,03 mmol / l pour le changement moyen (95% IC: -0,046, -0,017) pour l’aripiprazole et de -0,04 mmol / l (IC à 95%: -0,056, -0,022) pour le placebo.

-Flocage LDL: l’incidence des changements des niveaux normaux (<2,59 mmol / l) à élevés (≥ 4,14 mmol / l) était de 0,6% pour l’aripiprazole et de 0,7% pour le placebo et le changement moyen par rapport au départ était de -0,09 mmol / l (95 IC%: -0,139, -0,047) pour l’aripiprazole et de -0,06 mmol / l (IC à 95%: -0,166, -0,012) pour le placebo.

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire I

Au cours de deux essais de monothérapie de 3 semaines à dose variable contrôlés par placebo et portant sur des patients présentant un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire I, l’aripiprazole a démontré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes maniaques pendant 3 semaines. Ces essais ont inclus des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ou sans un cours de cyclisme rapide.

Au cours d’un essai de monothérapie de trois semaines à dose fixe et placebo portant sur des patients présentant un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire I, l’aripiprazole n’a pas démontré une efficacité supérieure au placebo.

Au cours de deux essais monothérapie de 12 semaines, contrôlés par placebo ou contrôlés par un agent actif chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire I, avec ou sans caractéristiques psychotiques, l’aripiprazole a démontré une efficacité supérieure au placebo à la semaine 3 et un maintien comparable au lithium. ou l’halopéridol à la semaine 12. L’aripiprazole a également montré une proportion comparable de patients en rémission symptomatique de la manie sous forme de lithium ou d’halopéridol à la semaine 12.

Dans un essai contrôlé par placebo de 6 semaines chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire I, avec ou sans caractéristiques psychotiques, qui étaient partiellement non réactifs à la monothérapie au lithium ou au valproate pendant 2 semaines à des concentrations sériques thérapeutiques, l’ajout de l’aripiprazole comme traitement d’appoint a entraîné une efficacité supérieure dans la réduction des symptômes maniaques que le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans un essai de 26 semaines contrôlé par placebo, suivi d’une prolongation de 74 semaines chez les patients maniaques qui ont obtenu une rémission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation avant la randomisation, l’aripiprazole a démontré une supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives bipolaires, principalement dans la prévention des récidives. manie, mais n’a pas réussi à démontrer sa supériorité par rapport au placebo dans la prévention de la récidive dans la dépression.

Dans un essai contrôlé par placebo de 52 semaines chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte actuel de trouble bipolaire I ayant obtenu une rémission prolongée (scores totaux Y-MRS et MADRS ≤ 12) sur l’aripiprazole (10 mg / jour à 30 mg / En association avec le lithium ou le valproate pendant 12 semaines consécutives, l’aripiprazole a démontré une supériorité sur le placebo avec un risque diminué de 46% (risque relatif de 0,54) dans la prévention des récidives bipolaires et un risque diminué de 65% (risque relatif de 0,35). manie par rapport au placebo adjuvant, mais n’a pas réussi à démontrer sa supériorité par rapport au placebo dans la prévention de la récidive dans la dépression. L’aripiprazole d’appoint a démontré une supériorité par rapport au placebo sur la mesure du résultat secondaire, score CGI-BP Gravité de la maladie (manie).

Dans cet essai, les patients ont été assignés par des investigateurs avec une monothérapie au lithium ou valproate ouverte pour déterminer la non-réponse partielle. Les patients ont été stabilisés pendant au moins 12 semaines consécutives avec l’association de l’aripiprazole et du même stabilisateur de l’humeur.

Les patients stabilisés ont ensuite été randomisés pour continuer le même stabilisateur de l’humeur avec l’aripiprazole à double insu ou un placebo. Quatre sous-groupes de stabilisateurs de l’humeur ont été évalués dans la phase randomisée: aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate.

Les taux de récidive de Kaplan-Meier à tout épisode d’humeur pour le groupe de traitement adjuvant étaient de 16% dans l’aripiprazole + lithium et de 18% dans l’aripiprazole + valproate contre 45% dans le groupe placebo + lithium et 19% dans le groupe placebo + valproate.

Prolactine

Les taux de prolactine ont été évalués dans tous les essais de toutes les doses d’aripiprazole (n = 28 242). L’incidence de l’hyperprolactinémie ou de l’augmentation de la prolactine sérique chez les patients traités par l’aripiprazole (0,3%) était similaire à celle du placebo (0,2%). Chez les patients recevant l’aripiprazole, le délai médian d’apparition était de 42 jours et la durée médiane était de 34 jours.

L’incidence de l’hypoprolactinémie ou de la diminution de la prolactine sérique chez les patients traités par aripiprazole était de 0,4%, comparativement à 0,02% chez les patients traités par placebo. Chez les patients recevant l’aripiprazole, le délai médian d’apparition était de 30 jours et la durée médiane était de 194 jours.

Population pédiatrique

Schizophrénie chez les adolescents

Dans un essai contrôlé par placebo de 6 semaines impliquant 302 patients schizophrènes adolescents (13-17 ans), présentant des symptômes positifs ou négatifs, l’aripiprazole a été associé à des améliorations statistiquement significativement plus importantes des symptômes psychotiques par rapport au placebo.

Dans une sous-analyse des patients adolescents âgés de 15 à 17 ans, représentant 74% de la population totale inscrite, le maintien de l’effet a été observé au cours de l’essai de prolongation en ouvert de 26 semaines.

Dans une étude de 60 à 89 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo chez des sujets adolescents (n = 146, 13-17 ans) atteints de schizophrénie, il y avait une différence statistiquement significative dans le taux de rechute des symptômes psychotiques entre les groupes aripiprazole (19,39%) et placebo (37,50%). L’estimation ponctuelle du hazard ratio (HR) était de 0,461 (intervalle de confiance à 95%, 0,242-0,879) dans la population complète. Dans les analyses de sous-groupes, l’estimation ponctuelle du HR était de 0,495 pour les sujets de 13 à 14 ans, comparativement à 0,454 pour les sujets de 15 à 17 ans. Cependant, l’estimation de la HR pour le groupe plus jeune (13-14 ans) n’était pas précise, reflétant le plus petit nombre de sujets dans ce groupe (aripiprazole, n = 29, placebo, n = 12), et l’intervalle de confiance pour ce l’estimation (allant de 0,151 à 1,628) n’a pas permis de tirer des conclusions sur la présence d’un effet thérapeutique. En revanche, l’intervalle de confiance de 95% pour le HR dans le sous-groupe le plus âgé (aripiprazole, n = 69, placebo, n = 36) était de 0,242 à 0,879 et donc un effet du traitement pourrait être conclu chez les patients plus âgés.

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire I chez les enfants et les adolescents

L’aripiprazole a été étudié dans un essai contrôlé par placebo de 30 semaines impliquant 296 enfants et adolescents (10-17 ans), qui répondaient aux critères DSM-IV pour trouble bipolaire I avec épisodes maniaques ou mixtes avec ou sans caractéristiques psychotiques et avait un Y-MRS score ≥20 au départ. Parmi les patients inclus dans l’analyse d’efficacité primaire, 139 patients présentaient un diagnostic concomitant de TDAH.

L’aripiprazole était supérieur au placebo par rapport aux valeurs initiales à la semaine 4 et à la semaine 12 selon le score total Y-MRS. Dans une analyse post-hoc, l’amélioration par rapport au placebo était plus prononcée chez les patients présentant une comorbidité associée du TDAH par rapport au groupe sans TDAH, où il n’y avait pas de différence avec le placebo. La prévention des récidives n’a pas été établie.

Tableau 1: Amélioration moyenne du score YMRS initial par comorbidité psychiatrique

Comorbidités psychiatriques

Semaine 4

Semaine 12

TDAH

Semaine 4

Semaine 12

Aripiprazole 10 mg (n = 48)

14,9

15,1

Aripiprazole 10 mg (n = 44)

15,2

15,6

Aripiprazole 30 mg (n = 51)

16,7

16,9

Aripiprazole 30 mg (n = 48)

15,9

16,7

Placebo (n = 52) a

7.0

8.2

Placebo (n = 47) b

6.3

7.0

Pas de comorbidités psychiatriques

Semaine 4

Semaine 12

Aucun TDAH

Semaine 4

Semaine 12

Aripiprazole 10 mg (n = 27)

12,8

15,9

Aripiprazole 10 mg (n = 37)

12,7

15,7

Aripiprazole 30 mg (n = 25)

15,3

14,7

Aripiprazole 30 mg (n = 30)

14,6

13,4

Placebo (n = 18)

9.4

9,7

Placebo (n = 25)

9,9

10,0

a n = 51 à la semaine 4

b n = 46 à la semaine 4

Les événements indésirables liés au traitement les plus fréquents chez les patients recevant 30 mg étaient les troubles extrapyramidaux (28,3%), la somnolence (27,3%), les céphalées (23,2%) et les nausées (14,1%). La prise de poids moyenne dans l’intervalle de traitement de 30 semaines était de 2,9 kg comparativement à 0,98 kg chez les patients traités par placebo.

Irritabilité associée au trouble autistique chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)

L’aripiprazole a été étudié chez des patients âgés de 6 à 17 ans dans deux essais contrôlés par placebo de 8 semaines [une dose flexible (2-15 mg / jour) et une dose fixe (5, 10 ou 15 mg / jour)] et dans un essai ouvert de 52 semaines. Le dosage dans ces essais a été initié à 2 mg / jour, augmenté à 5 mg / jour après une semaine, et augmenté de 5 mg / jour par paliers hebdomadaires à la dose cible. Plus de 75% des patients avaient moins de 13 ans. L’aripiprazole a démontré une efficacité statistiquement supérieure par rapport au placebo dans la sous-échelle de la liste de contrôle de l’aberrance Behaviour Behaviour. Cependant, la pertinence clinique de cette découverte n’a pas été établie. Le profil d’innocuité comprenait un gain de poids et des changements dans les taux de prolactine. La durée de l’étude de sécurité à long terme était limitée à 52 semaines. Dans les essais groupés, l’incidence des taux sériques faibles de prolactine chez les femmes (<3 ng / ml) et les hommes (<2 ng / ml) chez les patients traités par l’aripiprazole était de 27/46 (58,7%) et de 258/298 (86,6%). ), respectivement. Dans les essais contrôlés par placebo, le gain de poids moyen était de 0,4 kg pour le placebo et de 1,6 kg pour l’aripiprazole.

L’aripiprazole a également été étudié dans le cadre d’un essai de maintenance à long terme, contrôlé par placebo. Après une stabilisation de 13 à 26 semaines avec l’aripiprazole (2 à 15 mg / jour), les patients ayant une réponse stable ont été maintenus sous aripiprazole ou substitués au placebo pendant 16 semaines supplémentaires. Les taux de rechute de Kaplan-Meier à la semaine 16 étaient de 35% pour l’aripiprazole et de 52% pour le placebo; le risque relatif de récidive dans les 16 semaines (aripiprazole / placebo) était de 0,57 (différence non statistiquement significative). Le gain de poids moyen pendant la phase de stabilisation (jusqu’à 26 semaines) sur l’aripiprazole était de 3,2 kg et une nouvelle augmentation moyenne de 2,2 kg pour l’aripiprazole contre 0,6 kg pour le placebo a été observée dans la deuxième phase (16 semaines) de l’essai. . Les symptômes extrapyramidaux ont été principalement rapportés pendant la phase de stabilisation chez 17% des patients, le tremblement représentant 6,5%.

Tics associés au trouble de Tourette chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2)

L’efficacité de l’aripiprazole a été étudiée chez des patients pédiatriques présentant un trouble de Tourette (aripiprazole: n = 99, placebo: n = 44) dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 8 semaines. la gamme de doses de 5 mg / jour à 20 mg / jour et une dose initiale de 2 mg. Les patients étaient âgés de 7 à 17 ans et présentaient un score moyen de 30 sur le score Total Tic sur l’échelle de gravité globale du tic Yale (TTS-YGTSS) au départ. Aripiprazole a montré une amélioration du changement de TTS-YGTSS de la ligne de base à la semaine 8 de 13,35, pour le groupe à faible dose (5 mg ou 10 mg) et 16,94 pour le groupe à forte dose (10 mg ou 20 mg) comparé à une amélioration de 7,09 dans le groupe placebo.

L’efficacité de l’aripiprazole chez les patients pédiatriques atteints du syndrome de Tourette (aripiprazole: n = 32, placebo: n = 29) a également été évaluée sur une gamme de doses allant de 2 mg / jour à 20 mg / jour et une dose initiale de 2 mg. une étude de 10 semaines, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo menée en Corée du Sud. Les patients étaient âgés de 6 à 18 ans et présentaient un score moyen de 29 sur TTS-YGTSS au départ. Aripiprazole groupe a montré une amélioration de 14,97 sur le changement de TTS-YGTSS de la ligne de base à la semaine 10 par rapport à une amélioration de 9,62 dans le groupe placebo.

Dans ces deux essais à court terme, la pertinence clinique des résultats d’efficacité n’a pas été établie, compte tenu de l’ampleur de l’effet du traitement par rapport à l’effet placebo important et les effets imprécis sur le fonctionnement psychosocial. Aucune donnée à long terme n’est disponible en ce qui concerne l’efficacité et la sécurité de l’aripiprazole dans ce trouble fluctuant.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Aripiprazole dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la schizophrénie et dans le traitement du trouble affectif bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations pédiatriques).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’aripiprazole est bien absorbé, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes dans les 3 à 5 heures suivant l’administration. L’aripiprazole subit un métabolisme pré-systémique minimal. La biodisponibilité orale absolue de la formulation de comprimé est de 87%. Il n’y a pas d’effet d’un repas riche en graisses sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole.

Distribution

L’aripiprazole est largement distribué dans tout le corps avec un volume apparent de distribution de 4,9 l / kg, indiquant une distribution extravasculaire étendue. Aux concentrations thérapeutiques, l’aripiprazole et le déhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99% aux protéines sériques, se fixant principalement à l’albumine.

Biotransformation

L’aripiprazole est largement métabolisé par le foie principalement par trois voies de biotransformation: la déshydrogénation, l’hydroxylation et la N-désalkylation. Sur la base d’études in vitro , les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l’hydroxylation de l’aripiprazole, et la N-désalkylation est catalysée par le CYP3A4. L’aripiprazole est la fraction prédominante du médicament dans la circulation systémique. À l’état d’équilibre, le déhydro-aripiprazole, le métabolite actif, représente environ 40% de l’ASC de l’aripiprazole dans le plasma.

Élimination

Les demi-vies d’élimination moyennes de l’aripiprazole sont d’environ 75 heures chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 et d’environ 146 heures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l’aripiprazole est de 0,7 ml / min / kg, principalement hépatique.

Après une dose orale unique d’aripiprazole marqué au [ 14 C], environ 27% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans l’urine et environ 60% dans les fèces. Moins de 1% de l’aripiprazole inchangé a été excrété dans l’urine et environ 18% ont été retrouvés inchangés dans les fèces.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’aripiprazole et du déhydro-aripiprazole chez les enfants de 10 à 17 ans était semblable à celle observée chez les adultes après correction des différences de poids corporel.

Personnes âgées

Il n’y a pas de différence dans la pharmacocinétique de l’aripiprazole entre les sujets âgés en bonne santé et les sujets adultes plus jeunes, ni d’effet détectable de l’âge dans une analyse de pharmacocinétique de population chez les patients schizophrènes.

Le genre

Il n’y a pas de différences dans la pharmacocinétique de l’aripiprazole entre les hommes et les femmes en bonne santé, ni d’effet détectable du genre dans une analyse de pharmacocinétique de population chez les patients schizophrènes.

Fumeur

L’évaluation de la pharmacocinétique de population n’a révélé aucune preuve d’effets cliniquement significatifs du tabagisme sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole.

Course

L’évaluation pharmacocinétique de population n’a montré aucune preuve de différences liées à la race sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole.

Insuffisance rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’aripiprazole et du déhydro-aripiprazole se sont avérées similaires chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets jeunes en bonne santé.

Insuffisance hépatique

Une étude à dose unique chez des sujets présentant des degrés variables de cirrhose hépatique (classe A, B et C de Child-Pugh) n’a pas révélé d’effet significatif de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole et du déhydro-aripiprazole. patients atteints de cirrhose du foie de classe C, ce qui est insuffisant pour tirer des conclusions sur leur capacité métabolique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données de sécurité non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de toxicité pour la reproduction et le développement.

Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés uniquement à des doses ou à des expositions qui étaient suffisamment supérieures à la dose ou à l’exposition humaine maximale, ce qui indique que ces effets étaient limités ou non pertinents pour l’utilisation clinique. Ces effets étaient: toxicité corticosurrénale dose-dépendante (accumulation de pigments de lipofuscine et / ou parenchymateuse) chez les rats après 104 semaines entre 20 et 60 mg / kg / jour (3 à 10 fois l’ASC moyenne à l’état d’équilibre chez l’humain ) et une augmentation des carcinomes corticosurrénaux et des adénomes / carcinomes adrénocorticaux combinés chez les rats femelles à 60 mg / kg / jour (10 fois l’ASC moyenne à l’état d’équilibre à la dose maximale recommandée chez l’humain). L’exposition non tumorigène la plus élevée chez les rats femelles était de 7 fois l’exposition humaine à la dose recommandée.

Une autre observation a été la cholélithiase résultant de la précipitation de conjugués sulfatés de métabolites hydroxylés de l’aripiprazole dans la bile de singes après administration orale répétée de 25 à 125 mg / kg / jour (1 à 3 fois l’ASC à l’état d’équilibre maximum). dose clinique recommandée ou 16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée en mg / m 2 ). Cependant, les concentrations des sulfoconjugués d’hydroxy aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus élevée proposée, 30 mg par jour, ne dépassaient pas 6% des concentrations biliaires observées chez les singes dans l’étude de 39 semaines et sont bien inférieures ( 6%) leurs limites de solubilité in vitro .

Dans des études à doses répétées chez des rats et des chiens juvéniles, le profil de toxicité de l’aripiprazole était comparable à celui observé chez les animaux adultes, et il n’y avait aucune preuve de neurotoxicité ou d’effets indésirables sur le développement.

Sur la base des résultats d’une gamme complète de tests de génotoxicité standard, l’aripiprazole a été considéré comme non toxique. L’aripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité pour la reproduction. Une toxicité développementale, y compris une ossification fœtale retardée dose-dépendante et des effets tératogènes possibles, ont été observées chez le rat à des doses entraînant des expositions sous-thérapeutiques (ASC) et chez le lapin à des doses entraînant des expositions 3 et 11 fois supérieures à l’ASC moyenne à l’état stationnaire. dose clinique maximale recommandée. La toxicité maternelle s’est produite à des doses similaires à celles provoquant une toxicité pour le développement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline (E460)

Acide tartrique (E334)

Croscarmellose sodique (E468)

Lac en aluminium AC Allura rouge (E129)

Stéarate de magnésium (E470b).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée OPA-Aluminium-PVC / Aluminium.

Conditionnement: 14, 28, 49, 56, 98 comprimés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Amneal Pharma Europe Limited

70 Quai de Sir John Rogerson,

Dublin 2, Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 42357/0159

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

15/10/2015

10. Date de révision du texte

15/01/2018