Aprovel 75mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Aprovel 75 mg comprimés pelliculés.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d’irbésartan.

Excipient à effet notoire : 25,50 mg de lactose monohydraté par comprimé pelliculé.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Blanc à blanc cassé, biconvexe et de forme ovale avec un coeur gravé d’un côté et le numéro 2871 gravé de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Aprovel est indiqué chez les adultes pour le traitement de l’hypertension essentielle.

Il est également indiqué pour le traitement de l’insuffisance rénale chez les patients adultes hypertendus et diabétiques de type 2 dans le cadre d’un schéma thérapeutique antihypertenseur (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose initiale et d’entretien habituellement recommandée est de 150 mg une fois par jour, avec ou sans aliments. Aprovel à une dose de 150 mg une fois par jour fournit généralement un meilleur contrôle de la pression artérielle de 24 heures que 75 mg. Cependant, l’instauration d’un traitement par 75 mg pourrait être envisagée, en particulier chez les patients hémodialysés et chez les personnes âgées de plus de 75 ans.

Chez les patients insuffisamment contrôlés avec 150 mg une fois par jour, la dose d’Aprovel peut être augmentée à 300 mg, ou d’autres antihypertenseurs peuvent être ajoutés (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1). En particulier, l’addition d’un diurétique tel que l’hydrochlorothiazide s’est avérée avoir un effet additif avec Aprovel (voir rubrique 4.5).

Chez les patients diabétiques de type 2 hypertendus, le traitement doit être instauré à raison de 150 mg d’irbésartan une fois par jour et titré jusqu’à 300 mg une fois par jour en tant que dose d’entretien préférée pour le traitement de la maladie rénale.

La démonstration du bénéfice rénal d’Aprovel chez les patients diabétiques hypertendus de type 2 est basée sur des études où l’irbesartan a été utilisé en complément d’autres antihypertenseurs, au besoin, pour atteindre la tension artérielle cible (voir rubriques 4.3, 4.4, 4.5 et 5.1).

Populations spéciales

Insuffisance rénale : aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Une dose initiale plus faible (75 mg) doit être envisagée chez les patients hémodialysés (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique : aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Il n’y a pas d’expérience clinique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Personnes âgées : bien qu’il faille envisager d’instaurer un traitement à 75 mg chez les patients de plus de 75 ans, il n’est généralement pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les personnes âgées.

Population pédiatrique : l’innocuité et l’efficacité d’Aprovel chez les enfants de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

L’utilisation concomitante d’Aprovel et de produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (débit de filtration glomérulaire <= 60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Diminution du volume intravasculaire : une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir chez des patients dont le volume et / ou le sodium sont appauvris par un traitement diurétique énergique, une restriction du sel alimentaire, une diarrhée ou des vomissements. De telles conditions devraient être corrigées avant l’administration d’Aprovel.

Hypertension rénovasculaire : il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l’artère rénale sont traités par des médicaments agissant sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Bien que cela ne soit pas documenté avec Aprovel, un effet similaire devrait être anticipé avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.

Insuffisance rénale et transplantation rénale : lorsqu’Aprovel est utilisé chez des patients présentant une insuffisance rénale, une surveillance périodique des taux sériques de potassium et de créatinine est recommandée. Il n’y a pas d’expérience concernant l’administration d’Aprovel chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale : les effets de l’irbésartan sur les événements rénaux et cardiovasculaires n’étaient pas uniformes dans tous les sous-groupes, selon une analyse réalisée dans l’étude avec des patients atteints d’insuffisance rénale avancée. En particulier, ils sont apparus moins favorables chez les femmes et les sujets non-blancs (voir rubrique 5.1).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS):

Il est démontré que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Hyperkaliémie : comme avec d’autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone, une hyperkaliémie peut survenir pendant le traitement par Aprovel, en particulier en présence d’insuffisance rénale, de protéinurie manifeste due à une maladie rénale diabétique et / ou d’insuffisance cardiaque. Une surveillance étroite de la kaliémie chez les patients à risque est recommandée (voir rubrique 4.5).

Lithium : la combinaison de lithium et d’Aprovel n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Sténose valvulaire aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique : comme avec les autres vasodilatateurs, une précaution particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Aldostéronisme primaire : les patients atteints d’aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Par conséquent, l’utilisation d’Aprovel n’est pas recommandée.

Général : chez les patients dont le tonus et la fonction rénale dépendent principalement de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par ex. Insuffisance cardiaque congestive sévère ou maladie rénale sous-jacente, y compris sténose artérielle rénale), traitement par inhibiteurs de l’angiotensine ou angiotensine Les antagonistes des récepteurs -II affectant ce système ont été associés à une hypotension aiguë, à une azotémie, à une oligurie, ou rarement à une insuffisance rénale aiguë (voir rubrique 4.5). Comme avec tout antihypertenseur, une diminution de la pression artérielle excessive chez les patients atteints de cardiopathie ischémique ou de maladie cardiovasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Comme observé pour les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, l’irbésartan et les autres antagonistes de l’angiotensine sont apparemment moins efficaces pour abaisser la tension artérielle chez les noirs que chez les non-noirs. ).

Grossesse: Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être débutés pendant la grossesse. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs ayant un profil d’innocuité établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Lactose : ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Population pédiatrique : l’irbésartan a été étudié dans des populations pédiatriques âgées de 6 à 16 ans mais les données actuelles sont insuffisantes pour justifier une extension de l’utilisation chez l’enfant jusqu’à ce que des données complémentaires soient disponibles (voir rubriques 4.8, 5.1 et 5.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Diurétiques et autres antihypertenseurs : d’autres antihypertenseurs peuvent augmenter les effets hypotenseurs de l’irbésartan; Toutefois, Aprovel a été administré en toute sécurité avec d’autres agents antihypertenseurs, tels que les bêta-bloquants, les inhibiteurs calciques à action prolongée et les diurétiques thiazidiques. Un traitement préalable par des diurétiques à forte dose peut entraîner une déplétion volémique et un risque d’hypotension lors de l’instauration du traitement par Aprovel (voir rubrique 4.4).

Produits contenant de l’ aliskiren et inhibiteurs de l’ECA: Des données d’essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskirène les effets indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et la diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Suppléments de potassium et diurétiques épargneurs de potassium : basés sur l’expérience avec d’autres médicaments affectant le système rénine-angiotensine, l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres médicaments pouvant augmenter les niveaux (par exemple, l’héparine) peuvent entraîner une augmentation de la kaliémie et, par conséquent, ne sont pas recommandés (voir rubrique 4.4).

Lithium : des augmentations réversibles des concentrations sériques de lithium et une toxicité ont été rapportées lors de l’administration concomitante de lithium et d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Des effets similaires ont été très rarement rapportés avec l’irbésartan jusqu’à présent. Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si la combinaison s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens : lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés en même temps que des anti-inflammatoires non stéroïdiens (inhibiteurs sélectifs de la COX-2, acide acétylsalicylique (> 3 g / jour) et AINS non sélectifs), effet antihypertenseur peut se produire.

Comme avec les inhibiteurs de l’ECA, l’utilisation concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS peut augmenter le risque d’aggravation de la fonction rénale, notamment une insuffisance rénale aiguë et une augmentation de la kaliémie, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante. L’association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être bien hydratés et il faut envisager de surveiller la fonction rénale après l’instauration du traitement concomitant, et périodiquement par la suite.

Informations supplémentaires sur les interactions de l’irbésartan : dans les études cliniques, la pharmacocinétique de l’irbésartan n’est pas affectée par l’hydrochlorothiazide. L’irbésartan est principalement métabolisé par le CYP2C9 et, dans une moindre mesure, par la glucuronidation. Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique significative n’a été observée lorsque l’irbésartan a été co-administré avec la warfarine, un médicament métabolisé par le CYP2C9. Les effets des inducteurs du CYP2C9 tels que la rifampicine sur la pharmacocinétique de l’irbésartan n’ont pas été évalués. La pharmacocinétique de la digoxine n’a pas été modifiée par l’administration concomitante d’irbésartan.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation d’ARAII n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’ARAII est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII), des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs ayant un profil d’innocuité établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

On sait que l’exposition au traitement par ARAII au cours des deuxième et troisième trimestres induit une fœtotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard de l’ossification du crâne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir la section 5.3).

En cas d’exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée.

Les nourrissons dont les mères ont pris des ARAII doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Étant donné que l’on ne dispose d’aucune information sur l’utilisation d’Aprovel pendant l’allaitement, Aprovel n’est pas recommandé et des traitements alternatifs avec des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement sont préférables, surtout en allaitant un nouveau-né ou un prématuré.

On ignore si l’irbésartan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez les rats ont montré une excrétion de l’irbésartan ou de ses métabolites dans le lait (pour plus de détails, voir 5.3).

La fertilité

L’irbésartan n’a eu aucun effet sur la fertilité des rats traités et de leur progéniture jusqu’aux doses entraînant les premiers signes de toxicité parentale (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, l’irbésartan est peu susceptible d’affecter cette capacité. Lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines, il doit être pris en compte que des étourdissements ou de la fatigue peuvent survenir pendant le traitement.

4.8 Effets indésirables

Dans les essais contrôlés par placebo chez les patients hypertendus, l’incidence globale des événements indésirables n’a pas différé entre l’irbésartan (56,2%) et les groupes placebo (56,5%). L’arrêt dû à un événement indésirable clinique ou biologique était moins fréquent chez les patients traités par irbésartan (3,3%) que chez les patients traités par placebo (4,5%). L’incidence des effets indésirables n’était pas liée à la dose (dans la fourchette de doses recommandée), au sexe, à l’âge, à la race ou à la durée du traitement.

Chez les patients diabétiques hypertendus présentant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, des étourdissements orthostatiques et une hypotension orthostatique ont été rapportés chez 0,5% des patients (c’est-à-dire, peu fréquents), mais en excès par rapport au placebo.

Le tableau suivant présente les réactions indésirables aux médicaments signalées dans les essais contrôlés par placebo dans lesquels 1 965 patients hypertendus ont reçu de l’irbésartan. Les termes marqués d’une étoile (*) se rapportent aux effets indésirables signalés chez plus de 2% des patients hypertendus diabétiques présentant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie manifeste et un excès de placebo.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante:

très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables rapportés après la commercialisation sont également répertoriés. Ces effets indésirables sont dérivés de rapports spontanés.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu:

thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire:

Pas connu:

réactions d’hypersensibilité telles que angioedème, éruption cutanée, urticaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Pas connu:

hyperkaliémie

Troubles du système nerveux:

Commun:

vertiges, vertiges orthostatiques *

Pas connu:

vertiges, maux de tête

Trouble de l’oreille et du labyrinthe:

Pas connu:

acouphène

Troubles cardiaques:

Rare:

tachycardie

Troubles vasculaires

Commun:

hypotension orthostatique*

Rare:

rinçage

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Rare:

la toux

Problèmes gastro-intestinaux:

Commun:

nausées Vomissements

Rare:

diarrhée, dyspepsie / brûlures d’estomac

Pas connu:

dysgueusie

Troubles hépatobiliaires :

Rare:

jaunisse

Pas connu:

hépatite, fonction hépatique anormale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Pas connu:

vascularite leucocytoclasique

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Commun:

douleur musculo-squelettique *

Pas connu:

arthralgie, myalgie (dans certains cas associée à une augmentation des taux plasmatiques de créatine kinase), crampes musculaires

Troubles rénaux et urinaires:

Pas connu:

altération de la fonction rénale, y compris les cas d’insuffisance rénale chez les patients à risque (voir rubrique 4.4)

Système reproducteur et troubles mammaires:

Rare:

dysfonction sexuelle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Commun:

fatigue

Rare:

douleur de poitrine

Enquêtes

Très commun:

L’hyperkaliémie * est plus fréquente chez les patients diabétiques traités par l’irbésartan que chez les patients sous placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq / L) est survenue chez 29,4% des patients du groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo. Chez les patients diabétiques hypertendus présentant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie manifeste, une hyperkaliémie (≥ 5,5 mEq / L) est survenue chez 46,3% des patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.

Commun:

des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été fréquemment observées (1,7%) chez les sujets traités par l’irbésartan. Aucune de ces augmentations n’a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniques identifiables.

Chez 1,7% des patients hypertendus atteints d’insuffisance rénale diabétique avancée traités par l’irbésartan, une diminution de l’hémoglobine *, non cliniquement significative, a été observée.

Population pédiatrique :

Dans un essai randomisé de 318 enfants et adolescents hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les effets indésirables suivants sont survenus pendant la phase à double insu de 3 semaines: céphalées (7,9%), hypotension (2,2%), vertiges (1,9%), toux (0,9%). Au cours de la période ouverte de 26 semaines de cet essai, les anomalies de laboratoire les plus fréquemment observées étaient des augmentations de la créatinine (6,5%) et des valeurs élevées de CK chez 2% des enfants receveurs.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Royaume-Uni

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie ; E-mail:

4.9 Surdosage

L’expérience chez les adultes exposés à des doses allant jusqu’à 900 mg / jour pendant 8 semaines n’a révélé aucune toxicité. Les manifestations les plus probables du surdosage devraient être l’hypotension et la tachycardie; une bradycardie peut également survenir en cas de surdosage. Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage avec Aprovel. Le patient doit être étroitement surveillé, et le traitement doit être symptomatique et de soutien. Les mesures suggérées comprennent l’induction de vomissements et / ou un lavage gastrique. Le charbon actif peut être utile dans le traitement du surdosage. L’irbésartan n’est pas éliminé par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antagonistes de l’angiotensine II, simple.

Code ATC: C09C A04.

Mécanisme d’action : L’irbésartan est un antagoniste sélectif puissant des récepteurs de l’angiotensine II (type AT 1 ), actif par voie orale. Il devrait bloquer toutes les actions de l’angiotensine-II médiée par le récepteur AT 1 , quelle que soit la source ou la voie de synthèse de l’angiotensine-II. L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine-II (AT 1 ) entraîne une augmentation des taux plasmatiques de rénine et des taux d’angiotensine-II, ainsi qu’une diminution de la concentration plasmatique d’aldostérone. Les taux sériques de potassium ne sont pas significativement affectés par l’irbésartan seul aux doses recommandées. L’irbésartan n’inhibe pas l’ACE (kininase-II), une enzyme qui génère l’angiotensine-II et dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs. Irbesartan ne nécessite pas d’activation métabolique pour son activité.

Efficacité clinique

Hypertension

L’irbésartan abaisse la tension artérielle avec un minimum de changement du rythme cardiaque. La diminution de la pression artérielle est liée à la dose pour des doses une fois par jour avec une tendance à un plateau à des doses supérieures à 300 mg. Des doses de 150-300 mg une fois par jour en décubitus dorsal ou en basse pression (24 heures après l’administration) en moyenne de 8-13 / 5-8 mm Hg (systolique / diastolique) sont supérieures à celles associées au placebo.

La réduction maximale de la pression artérielle est atteinte dans les 3 à 6 heures suivant l’administration et l’effet hypotenseur est maintenu pendant au moins 24 heures. À 24 heures, la réduction de la pression artérielle était de 60 à 70% des réponses diastoliques et systoliques maximales aux doses recommandées. Une dose quotidienne de 150 mg et une réponse moyenne de 24 heures sont similaires à une administration deux fois par jour avec la même dose totale.

L’effet hypotenseur d’Aprovel est évident dans les 1-2 semaines, avec l’effet maximal se produisant 4-6 semaines après le début du traitement. Les effets antihypertenseurs sont maintenus pendant un traitement à long terme. Après l’arrêt du traitement, la pression artérielle revient progressivement vers la ligne de base. L’hypertension rebond n’a pas été observée.

Les effets hypotenseurs de l’irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les patients insuffisamment contrôlés par l’irbésartan seul, l’ajout d’une faible dose d’hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l’irbésartan une fois par jour entraîne une réduction supplémentaire de la pression artérielle ajustée par placebo à la dépression de 7-10 / 3-6 mm Hg (systolique / diastolique).

L’efficacité d’Aprovel n’est pas influencée par l’âge ou le sexe. Comme c’est le cas avec d’autres médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine, les patients hypertendus noirs ont nettement moins de réponse à l’irbésartan en monothérapie. Lorsque l’irbésartan est administré en concomitance avec une faible dose d’hydrochlorothiazide (par exemple 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs se rapproche de celle des patients blancs.

Il n’y a pas d’effet cliniquement important sur la sécrétion d’acide urique sérique ou d’acide urique urinaire.

Population pédiatrique

La réduction de la pression artérielle avec 0,5 mg / kg (faible), 1,5 mg / kg (moyen) et 4,5 mg / kg (élevé) de doses cibles d’irbesartan a été évaluée chez 318 enfants hypertendus ou à risque (diabétiques, antécédents familiaux d’hypertension) et les adolescents âgés de 6 à 16 ans sur une période de trois semaines. À la fin des trois semaines, la réduction moyenne par rapport à la valeur initiale de la variable d’efficacité primaire, pression artérielle systolique en creux (SeSBP) était de 11,7 mmHg (faible dose), 9,3 mmHg (dose moyenne), 13,2 mmHg (dose élevée). Aucune différence significative n’était apparente entre ces doses. La variation moyenne ajustée de la tension artérielle diastolique en dépression (SeDBP) était la suivante: 3,8 mmHg (faible dose), 3,2 mmHg (dose moyenne), 5,6 mmHg (dose élevée). Au cours des deux semaines suivantes, les patientes du groupe placebo ont présenté une augmentation de 2,4 et 2,0 mmHg dans le SeSBP et le SeDBP, comparativement à des variations de +0,1 et -0,3 mmHg respectivement pour toutes les doses irbesartan (voir rubrique 4.2).

Hypertension et diabète de type 2 avec maladie rénale

L’étude «Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)» montre que l’irbésartan diminue la progression de la maladie rénale chez les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique et de protéinurie manifeste. IDNT était un essai à double insu, contrôlé, de morbidité et de mortalité comparant Aprovel, l’amlodipine et le placebo. Chez 1,715 patients hypertendus atteints de diabète de type 2, protéinurie ≥ 900 mg / jour et créatinine sérique allant de 1,0-3,0 mg / dl, les effets à long terme (en moyenne 2,6 ans) d’Aprovel sur la progression de la maladie rénale et la mortalité toutes causes confondues ont été examinés. Les patients ont été titrés de 75 mg à une dose d’entretien de 300 mg d’Aprovel, de 2,5 mg à 10 mg d’amlodipine, ou d’un placebo tel que toléré. Les patients de tous les groupes de traitement recevaient généralement entre 2 et 4 antihypertenseurs (p. Ex., Diurétiques, bêta-bloquants, alpha bloquants) pour atteindre un objectif de pression artérielle prédéfini ≤ 135/85 mmHg ou une réduction de 10 mmHg de la pression systolique si la ligne de base était> 160 mmHg. Soixante pour cent (60%) des patients du groupe placebo ont atteint cette tension artérielle cible alors que ce chiffre était respectivement de 76% et 78% dans les groupes irbésartan et amlodipine. L’irbésartan a réduit significativement le risque relatif de critère de jugement combiné primaire de doublement de la créatinine sérique, de l’insuffisance rénale terminale (IRT) ou de la mortalité toutes causes confondues. Environ 33% des patients du groupe irbésartan ont atteint le critère composite rénal primaire comparé à 39% et 41% dans les groupes placebo et amlodipine [20% de réduction du risque relatif versus placebo (p = 0,024) et 23% de réduction du risque relatif par rapport à l’amlodipine (p = 0,006)]. Lorsque les composantes individuelles du critère principal ont été analysées, aucun effet sur la mortalité toutes causes confondues n’a été observé, alors qu’une tendance positive dans la réduction de l’IRT et une réduction significative du doublement de la créatinine sérique ont été observées.

Les sous-groupes comprenant le sexe, la race, l’âge, la durée du diabète, la tension artérielle de base, la créatinine sérique et le taux d’excrétion d’albumine ont été évalués pour l’effet du traitement. Dans les sous-groupes de femmes et de Noirs qui représentaient respectivement 32% et 26% de la population totale de l’étude, un bénéfice rénal n’était pas évident, bien que les intervalles de confiance ne l’excluent pas. En ce qui concerne le critère d’évaluation secondaire des événements cardiovasculaires mortels et non mortels, il n’y avait pas de différence entre les trois groupes dans la population générale, bien qu’une incidence accrue d’IM non mortel ait été observée chez les femmes et qu’une incidence réduite d’IM non mortel ait été observée. chez les hommes du groupe irbésartan par rapport au régime placebo. Une incidence accrue d’IM et d’AVC non mortels a été observée chez les femmes traitées par l’irbésartan par rapport au traitement à base d’amlodipine, tandis que l’hospitalisation due à l’insuffisance cardiaque a été réduite dans l’ensemble de la population. Cependant, aucune explication appropriée de ces résultats chez les femmes n’a été identifiée.

L’étude des «Effets de l’irbésartan sur la microalbuminurie chez les patients hypertendus atteints de diabète sucré de type 2 (IRMA 2)» montre que l’irbésartan à 300 mg retarde la progression de la protéinurie chez les patients atteints de microalbuminurie. IRMA 2 était une étude de morbidité à double insu contrôlée par placebo chez 590 patients atteints de diabète de type 2, de microalbuminurie (30-300 mg / jour) et de fonction rénale normale (créatinine sérique ≤ 1,5 mg / dl chez les mâles et <1,1 mg / dl chez les femelles ). L’étude a examiné les effets à long terme (2 ans) d’Aprovel sur l’évolution vers une protéinurie clinique (manifeste) (taux d’excrétion urinaire d’albumine (UAER)> 300 mg / jour et une augmentation d’au moins 30% par rapport aux valeurs initiales) . L’objectif de pression artérielle prédéfini était ≤ 135/85 mmHg. Des antihypertenseurs supplémentaires (à l’exclusion des inhibiteurs de l’ECA, des antagonistes du récepteur de l’angiotensine II et des inhibiteurs calciques de la dihydropyridine) ont été ajoutés au besoin pour aider à atteindre l’objectif de tension artérielle. Tandis qu’une pression artérielle similaire a été atteinte dans tous les groupes de traitement, moins de patients du groupe irbésartan 300 mg (5,2%) que du groupe placebo (14,9%) ou irbésartan 150 mg (9,7%) ont atteint le point final de la protéinurie manifeste. une réduction de 70% du risque relatif par rapport au placebo (p = 0,0004) pour la dose la plus élevée. Une amélioration concomitante du débit de filtration glomérulaire (DFG) n’a pas été observée au cours des trois premiers mois de traitement. Le ralentissement de la progression vers la protéinurie clinique était évident dès trois mois et s’est poursuivi au cours de la période de deux ans. La régression à la normoalbuminurie (<30 mg / jour) était plus fréquente dans le groupe Aprovel 300 mg (34%) que dans le groupe placebo (21%).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) etVA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de la combinaison d’un inhibiteur de l’ECA avec un angiotensine II bloqueur des récepteurs. ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré chronique. une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, l’irbésartan est bien absorbé: les études de biodisponibilité absolue ont donné des valeurs d’environ 60-80%. La prise concomitante d’aliments n’influence pas significativement la biodisponibilité de l’irbésartan. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 96%, avec une liaison négligeable aux composants sanguins cellulaires. Le volume de distribution est de 53 à 93 litres. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14 C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante est attribuable à l’irbésartan inchangé. L’irbésartan est métabolisé par le foie via la conjugaison et l’oxydation du glucuronide. Le principal métabolite circulant est l’irbésartan glucuronide (environ 6%). Des études in vitro indiquent que l’irbésartan est principalement oxydé par l’enzyme CYP2C9 du cytochrome P450; l’isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.

L’irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose pour des doses comprises entre 10 et 600 mg. Une augmentation moins que proportionnelle de l’absorption orale à des doses supérieures à 600 mg (deux fois la dose maximale recommandée) a été observée; le mécanisme pour cela est inconnu. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1,5 à 2 heures après l’administration orale. La clairance corporelle et rénale totale est de 157 à 176 et de 3 à 3,5 ml / min, respectivement. La demi-vie d’élimination terminale de l’irbésartan est de 11 à 15 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 3 jours suivant l’instauration d’un schéma posologique uniquotidien. Une accumulation limitée d’irbésartan (<20%) est observée dans le plasma après administration répétée une fois par jour. Dans une étude, des concentrations plasmatiques un peu plus élevées d’irbésartan ont été observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n’y avait pas de différence dans la demi-vie et l’accumulation de l’irbésartan. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes. Les valeurs de l’ASC et de la Cmax de l’irbésartan étaient également un peu plus élevées chez les sujets âgés (≥ 65 ans) que chez les sujets jeunes (18 – 40 ans). Cependant, la demi-vie terminale n’a pas été significativement modifiée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées.

L’irbésartan et ses métabolites sont éliminés par les voies biliaires et rénales. Après administration orale ou intraveineuse d’irbésartan marqué au 14 C, environ 20% de la radioactivité est récupérée dans l’urine et le reste dans les fèces. Moins de 2% de la dose est excrétée dans l’urine sous forme d’irbésartan inchangé.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’irbésartan a été évaluée chez 23 enfants hypertendus après l’administration de doses quotidiennes uniques et multiples d’irbésartan (2 mg / kg) jusqu’à une dose quotidienne maximale de 150 mg pendant quatre semaines. Parmi ces 23 enfants, 21 étaient évaluables pour la comparaison de la pharmacocinétique avec les adultes (douze enfants de plus de 12 ans, neuf enfants âgés de 6 à 12 ans). Les résultats ont montré que les taux de C max , d’ASC et de clairance étaient comparables à ceux observés chez les patients adultes recevant 150 mg d’irbésartan par jour. Une accumulation limitée d’irbésartan (18%) dans le plasma a été observée après administration répétée une fois par jour.

Insuffisance rénale : chez les patients insuffisants rénaux ou hémodialysés, les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas altérés de manière significative. L’irbésartan n’est pas éliminé par hémodialyse.

Insuffisance hépatique : chez les patients présentant une cirrhose légère à modérée, les paramètres pharmacocinétiques de l’irbésartan ne sont pas significativement altérés.

Aucune étude n’a été réalisée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y avait aucune preuve de toxicité systémique ou d’organe cible anormale à des doses cliniquement pertinentes. Dans des études d’innocuité non cliniques, de fortes doses d’irbésartan (≥ 250 mg / kg / jour chez le rat et ≥ 100 mg / kg / jour chez le macaque) ont entraîné une réduction des paramètres globulaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite). À des doses très élevées (≥ 500 mg / kg / jour), des modifications dégénératives du rein (néphrite interstitielle, distension tubulaire, tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d’urée et de créatinine) ont été induites par l’irbésartan chez le rat et le macaque. considéré comme secondaire aux effets hypotenseurs du médicament qui ont entraîné une diminution de la perfusion rénale. De plus, l’irbésartan a induit une hyperplasie / hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez les rats ≥ 90 mg / kg / jour, chez les macaques ≥ 10 mg / kg / jour). Tous ces changements ont été considérés comme étant causés par l’action pharmacologique de l’irbésartan. Pour les doses thérapeutiques d’irbésartan chez l’homme, l’hyperplasie / hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.

Il n’y avait aucun signe de mutagénicité, de clastogénicité ou de cancérogénicité.

La fertilité et la performance reproductive n’ont pas été affectées dans les études de rats mâles et femelles, même à des doses orales d’irbesartan entraînant une toxicité parentale (de 50 à 650 mg / kg / jour), y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet significatif sur le nombre de corps jaunes, d’implants ou de fœtus vivants n’a été observé. L’irbésartan n’a pas affecté la survie, le développement ou la reproduction de la progéniture. Des études chez l’animal indiquent que l’irbésartan radiomarqué est détecté chez le fœtus de rat et de lapin. L’irbésartan est excrété dans le lait des rates en lactation.

Des études chez l’animal avec l’irbésartan ont montré des effets toxiques transitoires (augmentation de la cavitation pelvienne rénale, hydratation ou œdème sous-cutané) chez les fœtus de rats, qui ont été résolus après la naissance. Chez les lapins, l’avortement ou la résorption précoce ont été observés à des doses causant une toxicité maternelle importante, y compris la mortalité. Aucun effet tératogène n’a été observé chez le rat ou le lapin.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Lactose monohydraté

La cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Hypromellose

Dioxyde de silicone

Stéarate de magnésium.

Film-revêtement:

Lactose monohydraté

Hypromellose

Le dioxyde de titane

Macrogol 3000

Cire de carnauba.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Cartons de 14 comprimés pelliculés dans des plaquettes thermoformées PVC / PVDC / Aluminium.

Cartons de 28 comprimés pelliculés dans des blisters en PVC / PVDC / Aluminium.

Cartons de 30 comprimés pelliculés dans des blisters PVC / PVDC / Aluminium.

Cartons de 56 comprimés pelliculés dans des plaquettes thermoformées en PVC / PVDC / Aluminium.

Cartons de 84 comprimés pelliculés dans des plaquettes thermoformées PVC / PVDC / Aluminium.

Cartons de 90 comprimés pelliculés dans des blisters PVC / PVDC / Aluminium.

Cartons de 98 comprimés pelliculés dans des plaquettes thermoformées PVC / PVDC / Aluminium.

Cartons de 56 x 1 comprimé pelliculé en plaquettes thermoformées perforées en PVC / PVDC / Aluminium.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Sanofi Clir SNC

54, rue La Boétie

F-75008 Paris – France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/97/046 / 016-020

EU / 1/97/046/031

EU / 1/97/046/034

EU / 1/97/046/037

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 27 août 1997

Date du dernier renouvellement: 27 août 2007

10. Date de révision du texte

24 juin 2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu