Ameluz 78 mg / g gel


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1. Nom du médicament

Ameluz 78 mg / g gel

2. Composition qualitative et quantitative

Un gel de gramme (g) contient 78 mg d’acide 5-aminolaevulinique (sous forme de chlorhydrate).

Excipients à effet connu

Un gel de gramme contient 2,4 mg de benzoate de sodium (E211), 3 mg de phosphatidylcholine de soja et 10 mg de propylène glycol.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Gel.

Gel blanc à jaunâtre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la kératose actinique de sévérité légère à modérée sur le visage et le cuir chevelu (grade Olsen 1 à 2, voir section 5.1) et de la cancérogenèse chez l’adulte.

Traitement du carcinome basocellulaire superficiel et / ou nodulaire inadapté au traitement chirurgical en raison d’une possible morbidité liée au traitement et / ou d’un mauvais résultat cosmétique chez l’adulte.

4.2 Posologie et mode d’administration

Ameluz ne doit être administré que sous la supervision d’un médecin, d’une infirmière ou d’un autre professionnel de la santé expérimenté dans l’utilisation de la thérapie photodynamique.

Posologie chez les adultes

Pour le traitement des kératoses actiniques (AK) , une séance de thérapie photodynamique (avec lumière du jour ou lumière rouge) doit être administrée pour des lésions uniques ou multiples ou des champs entiers avec une cancérisation (zones de la peau où plusieurs lésions AK sont entourées d’une zone de dommages actiniques et induits par le soleil dans un champ limité). Les lésions ou champs de kératose actinique doivent être évalués trois mois après le traitement. Les lésions traitées ou les champs qui n’ont pas complètement disparu après 3 mois doivent être retraités.

Pour le traitement du carcinome basocellulaire (CBC) , deux séances de thérapie photodynamique avec lampe à lumière rouge doivent être administrées pour une ou plusieurs lésions avec un intervalle d’environ une semaine entre les séances. Les lésions du carcinome basocellulaire doivent être évaluées trois mois après le dernier traitement. Les lésions traitées qui n’ont pas complètement disparu après 3 mois doivent être retraitées.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Ameluz dans la population pédiatrique. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Ameluz est destiné à une utilisation cutanée.

Traitement de l’AK, de la cancérisation de champ et du BCC en utilisant une lampe à lumière rouge:

a) Préparation des lésions: Avant l’administration d’Ameluz, toutes les lésions doivent être soigneusement essuyées avec un tampon de coton imbibé d’éthanol ou d’isopropanol pour assurer le dégraissage de la peau. Les écailles et les croûtes doivent être enlevées avec précision et toutes les surfaces des lésions doivent être rendues rugueuses. Des précautions doivent être prises pour éviter les saignements. Les lésions nodulaires BCC sont souvent recouvertes d’une couche de kératine épidermique intacte qui doit être enlevée. Le matériel de tumeur exposé devrait être enlevé doucement sans aucune tentative d’exciser au delà des marges de la tumeur.

b) Application du gel: Ameluz doit être appliqué sur la zone de la lésion ou sur des champs cancéreux entiers d’environ 20 cm 2 , en utilisant un bout de doigt protégé par un gant ou une spatule. Le gel doit couvrir les lésions ou des champs entiers et environ 5 mm de la zone environnante avec un film d’environ 1 mm d’épaisseur. Le gel doit être laissé sécher pendant environ 10 minutes, avant qu’un pansement étanche à la lumière soit placé sur le site de traitement. Après 3 heures d’incubation, le pansement doit être retiré et le reste du gel essuyé. Le gel peut être administré à une peau saine autour des lésions, tandis que l’application près des yeux, des narines, de la bouche, des oreilles ou des muqueuses doit être évitée (distance de 1 cm). Le contact direct d’Ameluz avec les yeux ou la membrane muqueuse doit être évité. En cas de contact accidentel, un rinçage à l’eau est recommandé.

c) Illumination: Immédiatement après le nettoyage des lésions, toute la zone de traitement sera éclairée avec une source de lumière rouge, soit avec un spectre étroit autour de 630 nm et une dose légère d’environ 37 J / cm 2 soit un spectre plus large et continu dans le se situe entre 570 et 670 nm avec une dose légère comprise entre 75 et 200 J / cm 2 . Il est important de s’assurer que la dose de lumière correcte est administrée. La dose de lumière est déterminée par des facteurs tels que la taille du champ lumineux, la distance entre la lampe et la surface de la peau et le temps d’éclairage. Ces facteurs varient en fonction du type de lampe. La dose de lumière délivrée doit être surveillée si un détecteur approprié est disponible. Pendant l’illumination, la lampe doit être fixée à la distance de la surface de la peau indiquée dans le manuel d’utilisation. Une lampe à spectre étroit est recommandée pour obtenir des taux de clairance plus élevés. Le traitement symptomatique des réactions indésirables transitoires au site peut être envisagé. Un spectre plus large et continu peut être utilisé si les sources lumineuses à spectre étroit ne sont pas tolérées (voir rubriques 4.8 et 5.1). Voir aussi la section 6.6.

Traitement de l’AK et de la cancérisation de terrain avec la lumière du jour:

a) Considérations avant le traitement: Le traitement par la lumière du jour ne doit être utilisé que si les conditions permettent de rester confortablement à l’extérieur pendant deux heures (avec des températures> 10 ° C). Si le temps est pluvieux, ou est susceptible de le devenir, le traitement de la lumière du jour ne doit pas être utilisé.

b) Préparation des lésions : Un écran solaire doit être appliqué 15 min avant le prétraitement de la lésion afin de protéger la peau exposée au soleil. Seul un écran solaire avec des filtres chimiques et FPS 30 ou plus doit être utilisé. Les écrans solaires avec des filtres physiques tels que le dioxyde de titane, l’oxyde de zinc, etc. ne doivent pas être utilisés, car ils inhibent l’absorption de la lumière et peuvent donc affecter l’efficacité.

Avant l’administration d’Ameluz, toutes les lésions doivent être soigneusement essuyées avec un coton imbibé d’éthanol ou d’isopropanol pour assurer le dégraissage de la peau. Les écailles et les croûtes doivent être soigneusement retirées et toutes les surfaces de la lésion doivent être rendues rugueuses. Des précautions doivent être prises pour éviter les saignements.

c) Application du gel: Une fine couche d’Ameluz doit être appliquée sur la zone de la lésion ou sur des champs cancéreux entiers en utilisant un bout de doigt protégé par un gant ou une spatule. Le gel doit couvrir les lésions ou des champs entiers et environ 5 mm de la zone environnante. Aucun pansement occlusif n’est nécessaire. Le gel peut être administré à une peau saine autour des lésions, tandis que l’application près des yeux, des narines, de la bouche, des oreilles ou des muqueuses doit être évitée (distance de 1 cm). Le contact direct d’Ameluz avec les yeux ou la membrane muqueuse doit être évité. En cas de contact accidentel, un rinçage à l’eau est recommandé. Le gel ne doit pas être essuyé pendant toute la journée PDT.

d) Illumination par la lumière du jour pour le traitement par AK : Si les conditions sont appropriées (voir section a, considérations avant le traitement) , les patients doivent sortir à l’extérieur dans les 30 minutes après l’application du gel et rester pendant 2 heures en plein jour. Se réfugier à l’ombre par temps chaud est acceptable. L’interruption du temps à l’extérieur devrait être compensée par un temps d’éclairage plus long. Le gel restant sera retiré après l’exposition à la lumière.

Les lésions doivent être réévaluées après trois mois, après quoi les lésions résiduelles ou les champs peuvent être retraités. Il est recommandé que la réponse des lésions BCC puisse être confirmée par un examen histologique du matériel de biopsie, si cela est jugé nécessaire. Par la suite, une surveillance clinique étroite et à long terme de la BCC est recommandée, avec histologie si nécessaire.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active, aux porphyrines, au soja ou aux arachides, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Porphyrie.

• Photodermatoses connues de pathologie et fréquence variées, par exemple troubles métaboliques tels que aminoacidurie, troubles idiopathiques ou immunologiques tels que réaction de lumière polymorphe, troubles génétiques tels que xeroderma pigmentosum, et maladies précipitées ou aggravées par exposition à la lumière solaire telles que lupus érythématoides ou phemphigus érythémtoides .

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque d’amnésie globale transitoire (TGA)

La thérapie photodynamique (PDT) peut être un facteur déclenchant de l’amnésie globale transitoire dans de très rares cas. Bien que le mécanisme exact ne soit pas connu, le stress et la douleur associés à la PDT peuvent augmenter le risque de développer une amnésie transitoire. En cas d’amnésie, la TPD doit être arrêtée immédiatement (voir rubrique 4.8).

Utilisation d’immunosupresseurs

La réponse inflammatoire étant importante pour l’effet de la PDT, les essais portant sur l’efficacité et l’innocuité d’Ameluz ont exclu les patients sous traitement immunosuppresseur. Il n’existe aucune expérience concernant l’utilisation d’Ameluz chez les patients prenant des immunosuppresseurs. Par conséquent, l’utilisation d’immunosuppresseurs pendant le traitement par Ameluz n’est pas recommandée.

Ameluz ne doit pas être utilisé sur les lésions hémorragiques

Tout saignement doit être arrêté avant l’application du gel. Il n’existe aucune expérience concernant l’utilisation d’Ameluz chez les patients présentant des anomalies de la coagulation héréditaires ou acquises. Des précautions particulières doivent être prises pour éviter les saignements pendant la préparation de la lésion chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Risque d’irritation des muqueuses et des yeux

Ameluz peut provoquer une irritation des muqueuses ou des yeux. L’excipient benzoate de sodium peut être légèrement irritant pour la peau, les yeux et les muqueuses. Le propylène glycol peut causer une irritation.

Des précautions particulières doivent être prises pour éviter d’appliquer Ameluz dans les yeux ou les muqueuses. En cas de contact accidentel, le site doit être rincé à l’eau.

Ameluz ne doit pas être utilisé sur les zones cutanées affectées par d’autres maladies ou tatouages.

Le succès et l’évaluation du traitement peuvent être altérés si la zone traitée est affectée par la présence de maladies de la peau (inflammation de la peau, infection localisée, psoriasis, eczéma et cancers cutanés malins) ainsi que de tatouages. Aucune expérience n’existe avec ces situations.

Ameluz augmente transitoirement la phototoxicité

Toute thérapie UV doit être interrompue avant le traitement. Par mesure de précaution générale, l’exposition au soleil sur les sites lésés traités et sur la peau environnante doit être évitée pendant environ 48 heures après le traitement. L’utilisation concomitante de médicaments ayant un potentiel phototoxique ou photoallergique connu tels que le millepertuis, la griséofulvine, les diurétiques thiazidiques, les sulfonylurées, les phénothiazines, les sulfonamides, les quinolones et les tétracyclines peut améliorer la réaction phototoxique à la thérapie photodynamique.

Risque de réaction allergique

Ameluz contient de la phosphatidylcholine de soja et ne doit pas être appliqué chez les patients allergiques aux arachides ou au soja (voir rubrique 4.3).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Ameluz n’augmente pas les taux plasmatiques d’acide 5-aminolévulinique ou de protoporphyrine IX après une application topique.

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données (moins de 300 issues de grossesse) provenant de l’utilisation de l’acide 5-aminolaevulinique chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation d’Ameluz pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’acide 5-aminolaevulinique / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant 12 heures après le traitement par Ameluz.

La fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet de l’acide 5-aminolaevulinique sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Ameluz n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques avec Ameluz, des réactions cutanées locales au site d’application ont été observées chez la plupart des sujets traités pour une kératose actinique et un carcinome basocellulaire. Cela est à prévoir car le principe thérapeutique de la thérapie photodynamique est basé sur les effets phototoxiques de la protoporphyrine IX qui est synthétisée à partir de l’ingrédient actif, l’acide 5-aminolévulinique.

Les signes et les symptômes les plus communs sont l’irritation au site d’application, l’érythème, la douleur et l’œdème. L’intensité de ces effets dépend du type d’éclairage utilisé pour la thérapie photodynamique. Les effets accrus sont corrélés avec le taux de clairance plus élevé des lampes à spectre étroit (voir section 5.1). L’intensité des effets indésirables, en particulier la douleur, était plus faible lorsque Ameluz était utilisé en association avec la PDT à la lumière du jour.

La plupart des réactions défavorables se produisent pendant l’illumination ou peu de temps après. Les symptômes sont habituellement d’intensité légère ou modérée (évaluation par l’investigateur sur une échelle de 4 points) et durent de 1 à 4 jours dans la plupart des cas; dans certains cas, cependant, ils peuvent persister pendant 1 à 2 semaines ou même plus longtemps. Dans de rares cas, les réactions indésirables ont nécessité l’interruption ou l’arrêt de l’illumination.

Liste tabulée des effets indésirables

L’incidence des effets indésirables chez 574 sujets exposés à la thérapie photodynamique avec Ameluz dans les essais cliniques pivots est listée ci-dessous. Toutes ces réactions indésirables étaient non sérieuses. Le tableau comprend en outre un effet indésirable grave signalé après la commercialisation. Les fréquences sont définies comme très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000). ), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Résumé des effets indésirables associés (EIM) rapportés chez des patients traités par photothérapie dynamique avec l’acide 5-aminolévulinique

Classe d’organe de système

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

Rare

Sur le site d’application: Pustules

Pas sur le site d’application: Rash pustular

Troubles psychiatriques

Rare

Nervosité

Troubles du système nerveux

Commun

Mal de tête

Rare

Dysesthésie

Pas connu*

Amnésie globale transitoire (y compris la confusion et la désorientation) 1

Troubles oculaires

Rare

Œdème des paupières, vision floue, déficience visuelle

Peau et troubles sous-cutanés

Rare

Blister, peau sèche, pétéchies

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Mal au dos

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Au site d’application: Érythème, douleur (y compris douleur brûlante), irritation, prurit, œdème, gale, exfoliation, induration, paresthésie

Commun

Au site d’application: Vésicules, écoulement, érosion, réaction, gêne, hyperalgésie, hémorragie, chaleur

Rare

Sur le site d’application: décoloration, ulcère, gonflement, inflammation

Pas sur le site d’application: Frissons, sensation de chaleur, pyrexie, douleur, fatigue, ulcère

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Rare

Sécrétion de plaie

Troubles vasculaires

Rare

Bouffées de chaleur

* Données de la période post-commercialisation.

1 Cinq rapports de cas (3 cas de la littérature scientifique et 2 rapports de cas spontanés) se rapportant aux événements de cette section. La confusion ou la désorientation ont été signalées comme événements supplémentaires.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le Yellow Card Scheme, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou de chercher MHRA Yellow Card dans le Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Un surdosage après administration topique est peu probable et n’a pas été rapporté dans les études cliniques. Si Ameluz est accidentellement ingéré, une toxicité systémique est peu probable. La protection contre l’exposition à la lumière solaire pendant 48 heures et l’observation sont néanmoins recommandées.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, sensibilisateurs utilisés en photodynamique / radiothérapie, code ATC: L01XD04

Mécanisme d’action

Après l’application topique d’acide 5-aminolévulinique (ALA), la substance est métabolisée en protoporphyrine IX, un composé photoactif qui s’accumule de façon intracellulaire dans les lésions de kératose actinique traitée et de carcinome basocellulaire. Protoporphyrin IX est activé par l’illumination avec la lumière rouge d’une longueur d’onde et d’énergie appropriées. En présence d’oxygène, des espèces réactives de l’oxygène sont formées. Ce dernier provoque des dommages des composants cellulaires et détruit finalement les cellules cibles.

Efficacité clinique et sécurité

Traitement de la kératose actinique (AK) et de la cancérisation de terrain:

L’efficacité et la tolérance d’Ameluz pour le traitement de la kératose actinique (AK) ont été évaluées chez 696 patients inclus dans des essais cliniques. En phase clinique III, 436 patients au total ont été traités par Ameluz. Tous les patients présentaient au moins 4 lésions de kératose actinique légères à modérées sur le visage et / ou le cuir chevelu. La préparation du site d’application et la durée de l’incubation ont suivi la description de la section 4.2. Si elles ne sont pas complètement éliminées 12 semaines après le traitement initial, les lésions ou les champs cancéreux ont été traités une seconde fois avec un régime identique.

Dans un essai clinique randomisé avec insu chez 571 patients AK et une durée de suivi de 6 et 12 mois, une thérapie photodynamique avec Ameluz a été testée pour la non-infériorité d’une crème enregistrée commercialement contenant 16% de méthyl-aminolévulinate (MAL, méthyl- [5-amino-4-oxopentanoate]) et sa supériorité sur le placebo. La source de lumière rouge était soit une lampe à spectre lumineux étroit (Aktilite CL 128 ou Omnilux PDT) soit une lampe avec un spectre lumineux plus large et continu (Waldmann PDT 1200 L, ou Hydrosun Photodyn 505 ou 750). Le critère d’évaluation principal était la clairance complète des patients 12 semaines après la dernière thérapie photodynamique. Ameluz (78,2%) était significativement plus efficace que la MAL (64,2%, [97,5% – intervalle de confiance: 5,9; ∞]) et le placebo (17,1%, [intervalle de confiance à 95%: 51,2; 71,0]). Les taux de clairance totale des lésions étaient plus élevés pour Ameluz (90,4%) que pour le MAL (83,2%) et le placebo (37,1%) . Les taux de clairance et la tolérabilité dépendaient de la source d’éclairage. Le tableau suivant présente l’efficacité et les effets indésirables de la douleur transitoire et de l’érythème survenant au site d’application au cours de la thérapie photodynamique avec différentes sources lumineuses:

Tableau 2a: Efficacité et effets indésirables (douleur transitoire et érythème) survenant au site d’application au cours de la thérapie photodynamique avec différentes sources lumineuses pour le traitement de la maladie d’Aujeszky

Source de lumière

Médicament

Total de l’autorisation du patient (%)

Érythème au site d’application (%)

Douleur au site d’application (%)

doux

modérer

sévère

doux

modérer

sévère

Spectre étroit

Ameluz

85

13

43

35

12

33

46

MAL

68

18

43

29

12

33

48

Large spectre

Ameluz

72

32

29

6

17

25

5

MAL

61

31

33

3

20

23

8

L’efficacité clinique a été réévaluée lors des visites de suivi 6 et 12 mois après la dernière thérapie photodynamique. Les taux de récidive après 12 mois étaient légèrement meilleurs pour Ameluz (41,6%, [intervalle de confiance à 95%: 34,4; 49,1]) que pour le MAL (44,8%, [intervalle de confiance de 95%: 36,8; 53,0]) et spectre lumineux utilisé pour l’éclairage, en faveur des lampes à spectre étroit. Avant la décision de suivre un traitement photodynamique, il faut tenir compte du fait que la probabilité d’élimination totale 12 mois après le dernier traitement était de 53,1% ou 47,2% pour Ameluz et de 40,8% ou 36,3% pour le traitement MAL avec lampes à spectre étroit ou tous les types de lampes, respectivement. La probabilité pour les patients du groupe Ameluz de ne nécessiter qu’un seul traitement et de rester complètement éliminé 12 mois après la thérapie photodynamique était de 32,3%, celle des patients du groupe MAL de 22,4% en moyenne avec toutes les lampes.

Le résultat cosmétique évalué 12 semaines après la dernière thérapie photodynamique (score de base 0 exclu) a été jugé très bon ou bon chez 43,1% des sujets du groupe Ameluz, 45,2% dans le groupe MAL et 36,4% dans le groupe placebo; et insatisfaisant ou altéré chez 7,9%, 8,1% et 18,2% des sujets, respectivement.

Ameluz a également été comparé à un traitement par placebo dans un essai clinique randomisé en double aveugle portant sur 122 patients atteints de KA. La source de lumière rouge a fourni soit un spectre étroit autour de 630 nm à une dose légère de 37 J / cm 2 (Aktilite CL 128) soit un spectre plus large et continu dans la gamme entre 570 et 670 nm à une dose légère de 170 J / cm 2 (Photodyn 750). Le critère d’évaluation principal était la clairance complète du patient après 12 semaines suivant la dernière thérapie photodynamique. La thérapie photodynamique avec Ameluz (66,3%) était significativement plus efficace qu’avec le placebo (12,5%, p <0,0001). La clairance totale des lésions était plus élevée pour Ameluz (81,1%) que pour le placebo (20,9%). Les taux de clairance et la tolérabilité dépendaient de la source d’éclairage en faveur de la source lumineuse à spectre étroit. L’efficacité clinique a été maintenue pendant les périodes de suivi de 6 et 12 mois après la dernière thérapie photodynamique. Avant la décision de suivre un traitement photodynamique, il faut tenir compte du fait que la probabilité d’élimination complète du sujet 12 mois après le dernier traitement était respectivement de 67,5% ou de 46,8% pour Ameluz avec des lampes à spectre étroit ou tous types de lampes. . La probabilité de ne nécessiter qu’un seul traitement avec Ameluz et de rester complètement effacé 12 mois plus tard était de 34,5% en moyenne avec toutes les lampes.

Tableau 2b: Efficacité et effets indésirables (douleur transitoire et érythème) survenant au site d’application au cours d’une thérapie photodynamique avec différentes sources lumineuses pour le traitement de la maladie d’Aujeszky

Source de lumière

Médicament

Total de l’autorisation du patient (%)

Érythème au site d’application (%)

Douleur au site d’application (%)

doux

modérer

sévère

doux

modérer

sévère

Spectre étroit

Ameluz

87

26

67

7

30

35

16

Large spectre

Ameluz

53

47

19

0

35

14

0

Dans les deux études AK, les taux de clairance étaient plus élevés après illumination avec des dispositifs à spectre lumineux étroit mais l’incidence et l’intensité des troubles du site d’administration (douleur transitoire, érythème) augmentaient chez les patients éclairés par ces dispositifs (voir tableaux ci-dessus et section 4.8).

Le résultat cosmétique a été évalué comme très bon ou bon chez 47,6% des sujets du groupe Ameluz comparé à 25,0% des sujets du groupe placebo. Un résultat cosmétique insatisfaisant ou altéré a été jugé chez 3,8% des sujets du groupe Ameluz et chez 22,5% des sujets du groupe placebo.

La cancérisation de terrain est caractérisée par une zone de peau où de multiples lésions de KA sont présentes et il y a probablement une zone sous-jacente et environnante de dommages actiniques (un concept connu sous le nom de cancérisation ou changement de champ); l’étendue de cette zone peut ne pas être évidente visuellement ou par un examen physique. Dans un troisième essai clinique randomisé en double aveugle, portant sur 87 patients, Ameluz et le placebo ont été comparés sur des champs de traitement complets (cancérisation de champ) contenant 4 à 8 lésions AK dans une zone de 20 cm 2 au maximum. La source de lumière rouge a fourni un spectre étroit autour de 635 nm à une dose légère de 37 J / cm 2 (BF-RhodoLED). Ameluz était supérieur au placebo en ce qui concerne les taux de clairance complète des patients (90,9% contre 21,9% pour Ameluz et placebo, respectivement, p <0,0001) et les taux de clairance complète des lésions (94,3% contre 32,9%, p <0,0001), comme contrôlé 12 semaines après la dernière PDT. 96,9% des patients avec AK sur le visage ou le front ont été éliminés de toutes les lésions, 81,8% des patients avec AK sur le cuir chevelu ont été totalement effacés. Les lésions de gravité légère ont été éliminées par 99,1% contre 49,2%, celles de sévérité modérée par 91,7% contre 24,1% pour le traitement avec Ameluz et le placebo, respectivement. Après seulement 1 PDT, la clairance complète des patients a donné 61,8% contre 9,4% et une clairance complète des lésions dans 84,2% vs 22,0% pour Ameluz et un traitement placebo, respectivement.

L’efficacité clinique a été maintenue pendant les périodes de suivi de 6 et 12 mois après la dernière PDT. Après le traitement par Ameluz, 6,2% des lésions étaient récurrentes après 6 et en plus 2,9% après 12 mois, respectivement (placebo: 1,9% après 6 et en plus 0% après 12 mois, respectivement). Les taux de récurrence des patients étaient respectivement de 24,5% et de 14,3% après 6 mois et de 12,2% et 0% après 12 mois pour Ameluz et le placebo.

Le traitement sur le terrain appliqué dans cette étude a permis l’évaluation des changements de la qualité de la peau au départ et 6 et 12 mois après la dernière PDT par gravité. Le pourcentage de patients présentant une atteinte de la peau avant la TPD et 12 mois après la TPD est indiqué dans le tableau ci-dessous. Tous les paramètres de qualité de la peau dans la zone traitée s’améliorent continuellement jusqu’au point de suivi de 12 mois.

Tableau 3a: Paramètres de qualité de la peau dans la zone traitée pendant un suivi de 12 mois

Type de déficience de la peau

Gravité

AMELUZ

Placebo

Avant PDT (%)

12 mois après PDT (%)

Avant PDT (%)

12 mois après PDT (%)

Rugosité / sécheresse / écaillement

Aucun

15

72

11

58

Doux

50

26

56

35

Modéré / sévère

35

2

33

8

Hyper-pigmentation

Aucun

41

76

30

62

Doux

52

24

59

35

Modéré / sévère

7

0

11

4

Hypo-pigmentation

Aucun

54

89

52

69

Doux

43

11

44

27

Modéré / sévère

4

0

4

4

Pigmentation tachetée ou irrégulière

Aucun

52

82

48

73

Doux

44

17

41

15

Modéré / sévère

4

2

11

12

Cicatrisation

Aucun

74

93

74

89

Doux

22

7

22

12

Modéré / sévère

4

0

4

0

Atrophie

Aucun

69

96

70

92

Doux

30

4

30

8

Modéré / sévère

2

0

0

0

L’efficacité d’Ameluz en association avec la PDT diurne a été testée dans un essai clinique de phase III randomisé, aveugle et intra-individuel associant 52 patients avec 3 à 9 KA de chaque côté du visage et / ou du cuir chevelu. Ameluz a été testé pour la non-infériorité d’une crème contenant 16% de méthyl-aminolévulinate (MAL, méthyl- [5-amino-4-oxopentanoate]) commercialisé pour la photopériode de jour. Chaque côté du visage / cuir chevelu a été traité avec l’un des deux produits. La PDT à la lumière du jour a été effectuée à l’extérieur pendant 2 heures continues en plein jour. Les jours ensoleillés, un abri à l’ombre peut être pris si le patient se sent mal à l’aise en plein soleil. Les périodes de pluie ou le temps requis à l’intérieur ont prolongé l’exposition extérieure en conséquence. La lumière du jour peut ne pas être suffisante pour le traitement de la lumière du jour d’Ameluz pendant les mois d’hiver dans certaines parties de l’Europe. La thérapie photodynamique à la lumière du jour d’Ameluz est réalisable toute l’année dans le sud de l’Europe, de février à octobre en Europe centrale, et de mars à octobre en Europe du Nord.

Le taux de clairance complète de la lésion d’Ameluz en combinaison avec une seule PDT de jour était de 79,8%, comparé à 76,5% pour le comparateur MAL. L’étude a démontré la non-infériorité d’Ameluz par rapport à la crème MAL [plus faible 97,5% – limite de confiance 0,0]. Les événements indésirables et la tolérabilité étaient comparables pour les deux traitements.

Tableau 3b: Clairance totale des lésions (pourcentage de lésions individuelles complètement éliminées)

N

BF-200 ALA

Moyenne + écart-type (%)

N

MAL

Moyenne + écart-type (%)

Limite inférieure de confiance de 97,5%

Valeur P

PPS – non-infériorité

49

79,8 +/- 23,6

49

76,5 + – 26,5

0.0

<0.0001

FAS – supériorité

51

78,7 ± 25,8

51

75,0 +/- 28,1

0.0

0,1643

Traitement du carcinome basocellulaire (BCC):

L’efficacité et la tolérance d’Ameluz pour le traitement du carcinome basocellulaire (BCC) d’une épaisseur <2 mm ont été évaluées chez 281 patients inclus dans un essai clinique de phase III. Dans cette étude, un total de 138 patients ont été traités avec Ameluz. Tous les patients avaient de 1 à 3 lésions de la BCC sur le visage / le front, le cuir chevelu chauve, les extrémités et / ou le cou / le tronc. Dans cette étude, la thérapie photodynamique avec Ameluz a été testée pour la non-infériorité d’une crème contenant 16% de méthyl-aminolévulinate (MAL, méthyl- [5-amino-4-oxopentanoate]). La source de lumière rouge a fourni un spectre étroit autour de 635 nm à une dose légère de 37 J / cm 2 (BF-RhodoLED). Le critère d’évaluation principal était la clairance complète des patients 12 semaines après la dernière thérapie photodynamique.

Le taux de clairance complète du patient pour Ameluz était de 93,4%, comparé à 91,8% pour le comparateur MAL. L’étude a démontré la non-infériorité d’Ameluz par rapport à la crème MAL [97,5% -confidence interval -6,5]. Parmi les lésions de BCC, 94,6% ont été éliminés avec Ameluz, 92,9% avec MAL. Pour le BCC nodulaire, 89,3% des lésions ont été éliminées avec Ameluz, 78,6% avec MAL. Les événements indésirables et la tolérabilité étaient comparables pour les deux traitements.

L’efficacité clinique a été réévaluée lors des visites de suivi 6 et 12 mois après la dernière thérapie photodynamique. Les taux de récurrence des lésions après 6 et 12 mois étaient respectivement de 2,9% et 6,7% pour Ameluz et de 4,3% et 8,2% pour la MAL.

Tableau 4: Efficacité de la TPD pour le traitement de la CCC pour tous les patients et sous-groupes sélectionnés

Ameluz

Numéro de patient

n (%)

Ameluz

Autorisation complète du patient

n (%)

Ameluz

Dégagement complet de la lésion

n (%)

MAL

Numéro de patient

n (%)

MAL

Autorisation complète du patient

n (%)

MAL

Dégagement complet de la lésion

n (%)

Total

121

113

(93,4)

140

(94,6)

110

101

(91,8)

118

(92,9)

Sous-groupes

Les patients avec plus de 1 BCC

23

(19,0)

23/23

(100,0)

n / a

16

(14.5)

14/16

(87,5)

n / a

Superficiel (seulement)

95

(78,5)

90/95

(94,7)

114/119

(95,8)

83

(75,5)

80/83

(96,4)

95/98

(96,9)

Nodulaire (seulement)

21

(17.4)

18/21

(85,7)

25/28

(89,3)

21

(19.1)

16/21

(76.2)

22/28

(78,6)

Autres (y compris mixtes s / nBCCs)

5

(4.1)

5/5

(100,0)

1/1

(100,0)

6

(5.5)

5/6

(83,3)

1/1

(100,0)

Épaisseur> 1mm

n / a

n / a

8/11

(72,7)

n / a

n / a

8/12

(66,7)

BCC sur la tête (seulement)

13

(10.7)

10/13

(76,9)

14/17

(82,4)

14

(12.7)

10/14

(71,4)

12/17

(70,6)

BCC sur le coffre (seulement)

77

(63,6)

75/77

(97,4)

95/97

(97,9)

73

(66,4)

70/73

(95,9)

84/87

(96,6)

La répartition des patients dans les sous-groupes était similaire pour les deux produits et représente la distribution dans la population générale, où plus de 70% des CCC sont situés dans la région de la tête / du tronc. Les BCC situés dans cette région appartiennent principalement au sous-type superficiel. En conclusion, même si les tailles de sous-groupes sont trop petites pour tirer des conclusions significatives sur des groupes individuels, la distribution des deux produits aux sous-groupes pertinents est très similaire. Ainsi, il ne semble pas plausible que cela puisse avoir un impact négatif sur la revendication de non-infériorité du critère principal de l’étude ou sur les tendances générales observées dans tous les sous-groupes.

Dans un essai clinique visant à évaluer le potentiel de sensibilisation de l’ALA chez 216 sujets sains, 13 sujets (6%) ont développé une dermatite allergique de contact après 21 jours d’exposition continue à des doses d’ALA supérieures aux doses habituellement utilisées pour le traitement de l’AK. La dermatite de contact allergique n’a pas été observée dans des conditions de traitement régulières.

La sévérité des lésions de kératose actinique a été évaluée selon l’échelle décrite par Olsen et al., 1991 (J Am Acad Dermatol 1991; 24: 738-743):

Qualité

Description clinique de la classification de la gravité

0

aucun

pas de lésion AK présente, ni visible ni palpable

1

doux

maculae plate et rose sans signes d’hyperkératose et d’érythème, légère palpabilité, avec AK se sentant mieux que vu

2

modérer

papules roses à rougeâtres et plaques érythémateuses à surface hyperkératosique, AK moyennement épaisse, faciles à voir et à sentir

3

sévère

AK très épais et / ou évident

Population pédiatrique

L’Agence Européenne du Médicament a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Ameluz dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en kératose actinique. Une dérogation de classe existe pour le carcinome basocellulaire (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’ absorption cutanée in vitro dans la peau humaine a été étudiée à l’aide d’Ameluz contenant de l’acide 5-aminolaevulinique (ALA) radiomarqué. Après 24 heures, l’absorption cumulative moyenne (incluant l’accumulation dans le derme) à travers la peau humaine était de 0,2% de la dose administrée. Des études correspondantes sur la peau humaine avec des lésions de kératose actinique et / ou une surface rugueuse n’ont pas été réalisées.

Distribution

Dans un essai clinique de phase II, les taux sériques d’acide 5-aminolévulinique et de protoporphyrine IX et les niveaux d’urine d’ALA ont été mesurés avant, 3 et 24 heures après l’administration d’Ameluz pour un traitement photodynamique. Aucun des niveaux post-dose n’a été augmenté par rapport aux niveaux pré-dose naturels, montrant l’absence d’une absorption systémique pertinente après l’administration topique.

Une étude pharmacocinétique de l’utilisation maximale a été menée chez 12 patients porteurs d’au moins 10 kératoses légères à modérées sur le visage ou le front. Un tube entier de placebo et d’Ameluz suivi de PDT a été appliqué selon un plan de séquence fixe avec une période d’élimination de 7 jours pour évaluer les concentrations plasmatiques initiales et dépendantes d’Ameluz d’ALA et de PpIX. Chez la plupart des patients, une augmentation jusqu’à 2,5 fois des concentrations plasmatiques de base d’ALA a été observée au cours des 3 premières heures après l’application d’Ameluz, qui se situe toujours dans la plage normale des concentrations endogènes d’ALA précédemment rapportées et publiées. Les concentrations plasmatiques du métabolite PpIX étaient généralement faibles chez tous les patients et chez aucun des patients, une augmentation évidente des concentrations plasmatiques de PpIX a été observée après l’application d’Ameluz.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études de toxicité par voie cutanée ou les études sur la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction rapportées dans la littérature.

Aucune étude de cancérogénicité n’a été réalisée avec l’ALA.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Gomme de xanthane

Phosphatidylcholine de soja

Polysorbate 80

Triglycérides, chaîne moyenne

Alcool isopropylique

Phosphate disodique dihydraté

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté

Propylène glycol

Benzoate de sodium (E211)

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Tube non ouvert: 18 mois

Après la première ouverture: 12 semaines

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Gardez le tube bien fermé après la première ouverture.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Un carton extérieur contenant un tube en aluminium avec un vernis interne d’époxyphénol et un joint en latex et un bouchon à vis en polyéthylène haute densité. Chaque tube contient 2 g de gel.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Chaque lampe doit être utilisée conformément au manuel d’utilisation. Seules les lampes marquées CE doivent être utilisées, équipées des filtres et / ou miroirs réfléchissants nécessaires pour minimiser l’exposition à la chaleur, à la lumière bleue et aux rayons ultraviolets (UV). Les spécifications techniques de l’appareil doivent être vérifiées avant d’utiliser une source de lumière spécifique, et les exigences doivent être satisfaites pour le spectre de lumière prévu. Le patient et le personnel médical effectuant la thérapie photodynamique doivent se conformer aux instructions de sécurité fournies avec la source de lumière utilisée. Pendant l’illumination, le personnel médical et le patient doivent porter des lunettes de protection appropriées. Il n’est pas nécessaire de protéger la peau saine non traitée entourant les lésions de kératose actinique traitées.

7. Titulaire de l’autorisation

Biofrontera Bioscience GmbH

Hemmelrather Weg 201

51377 Leverkusen

Allemagne

Tél: + 49-214-87632-66

Fax: + 49-214-87632-90

Email:

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/11/740/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 14 décembre 2011

Date du dernier renouvellement: 21 novembre 2016

10. Date de révision du texte

03/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.