Alzhok 10 mg comprimés solubles


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1. Nom du médicament

Alzhok 10 mg comprimés solubles

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé soluble de 10 mg contient 10 mg de chlorhydrate de mémantine équivalent à 8,31 mg de mémantine.

Ce médicament contient 25,34 mg de sodium par table soluble, ce qui équivaut à 1,27% de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés solubles.

Les comprimés solubles de 10 mg sont des comprimés oblongs, biconvexes, de couleur verte, d’une longueur de 11 mm ± 0,3 mm et d’une largeur de 5,30 mm à 5,90 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des patients adultes atteints de la maladie d’Alzheimer modérée à sévère.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la démence d’Alzheimer.

Posologie

Le traitement ne doit être instauré que si un soignant est disponible et surveille régulièrement l’ingestion du médicament par le patient. Le diagnostic doit être effectué conformément aux directives en vigueur. La tolérance et l’administration de mémantine doivent être réévaluées régulièrement, de préférence dans les trois mois suivant le début du traitement. Par la suite, le bénéfice clinique de la mémantine et la tolérance du patient doivent être réévalués régulièrement selon les recommandations cliniques actuelles. Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice thérapeutique est favorable et que le patient tolère le traitement par la mémantine. L’arrêt de la mémantine doit être envisagé lorsque la preuve d’un effet thérapeutique n’est plus présente ou si le patient ne tolère pas le traitement.

Adultes:

Titration de dose

La dose quotidienne maximale est de 20 mg. Afin de réduire le risque d’effets indésirables, la dose d’entretien est obtenue par une titration à la hausse de 5 mg par semaine pendant les 3 premières semaines à l’aide du kit d’initiation au traitement .

Semaine 1 (jour 1-7):

Le patient doit prendre un comprimé de 5 mg par jour pendant 7 jours.

Semaine 2 (jour 8-14):

Le patient doit prendre un comprimé de 10 mg par jour pendant 7 jours.

Semaine 3 (jour 15-21):

Le patient doit prendre un comprimé de 15 mg par jour pendant 7 jours.

À partir de la semaine 4:

Le patient doit prendre un comprimé de 20 mg par jour.

Dose d’entretien

La dose d’entretien recommandée est de 20 mg par jour.

Personnes âgées

Sur la base des études cliniques, la dose recommandée pour les patients âgés de plus de 65 ans est de 20 mg par jour (deux comprimés solubles de 10 mg)

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 50 et 80 ml / min), aucun ajustement posologique n’est requis. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-49 ml / min), la dose quotidienne doit être de 10 mg par jour. Si elle est bien tolérée après au moins 7 jours de traitement, la dose peut être augmentée jusqu’à 20 mg / jour selon le schéma de titrage standard. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 5-29 ml / min), la dose quotidienne doit être de 10 mg par jour.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh A et Child-Pugh B), aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Aucune donnée sur l’utilisation de la mémantine chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’est disponible. L’administration de comprimés de mémantine solubles n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

Pas de données disponibles.

Méthode d’administration

Les comprimés solubles de mémantine doivent être administrés par voie orale une fois par jour et doivent être pris à la même heure tous les jours.

Les comprimés solubles peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Les comprimés solubles sont mieux dissous dans un demi-verre d’eau, mais ils peuvent être avalés entiers sans difficulté. Une fois dissous dans l’eau, la solution résultante doit être immédiatement bu par le patient. Un volume minimum d’environ 10 ml d’eau est suffisant pour une dissolution complète.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La prudence est recommandée chez les patients souffrant d’épilepsie, d’antécédents de convulsions ou de patients présentant des facteurs prédisposant à l’épilepsie.

L’utilisation concomitante d’antagonistes du N-méthyl-D-aspartate (NMDA) tels que l’amantadine, la kétamine ou le dextrométhorphane doit être évitée. Ces composés agissent sur le même système récepteur que la mémantine et, par conséquent, les effets indésirables (principalement liés au système nerveux central (SNC)) peuvent être plus fréquents ou plus prononcés (voir également rubrique 4.5).

Certains facteurs pouvant augmenter le pH de l’urine (voir la section 5.2 «Élimination») peuvent nécessiter une surveillance attentive du patient. Ces facteurs incluent des changements drastiques dans le régime alimentaire, par exemple d’un carnivore à un régime végétarien, ou une ingestion massive de tampons gastriques alcalin. En outre, le pH urinaire peut être élevé par des états d’acidose tubulaire rénale (RTA) ou d’infections graves des voies urinaires par des bactéries Proteus.

Dans la plupart des essais cliniques, les patients présentant un infarctus du myocarde récent, une insuffisance cardiaque congestive non compensée (NYHA III-IV) ou une hypertension non contrôlée ont été exclus. En conséquence, seules des données limitées sont disponibles et les patients atteints de ces maladies doivent être étroitement surveillés.

Ce médicament contient 25,34 mg de sodium par table soluble, ce qui équivaut à 1,27% de l’apport quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium pour un adulte.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

En raison des effets pharmacologiques et du mécanisme d’action de la mémantine, les interactions suivantes peuvent survenir:

• Le mode d’action suggère que les effets de la L-dopa, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques peuvent être améliorés par un traitement concomitant avec des antagonistes du NMDA tels que la mémantine. Les effets des barbituriques et des neuroleptiques peuvent être réduits. L’administration concomitante de mémantine avec les agents antispasmodiques, le dantrolène ou le baclofène, peut modifier leurs effets et un ajustement posologique peut être nécessaire.

• L’utilisation concomitante de mémantine et d’amantadine doit être évitée, en raison du risque de psychose pharmacotoxique. Les deux composés sont des antagonistes de NMDA chimiquement apparentés. Il en va de même pour la kétamine et le dextrométhorphane (voir également rubrique 4.4). Il y a un rapport de cas publié sur un risque possible aussi pour la combinaison de mémantine et de phénytoïne.

• D’autres substances actives telles que la cimétidine, la ranitidine, la procaïnamide, la quinidine, la quinine et la nicotine qui utilisent le même système de transport cationique rénal que l’amantadine peuvent également interagir avec la mémantine, entraînant un risque potentiel d’augmentation des taux plasmatiques.

• Il pourrait y avoir une possibilité de réduction du taux sérique d’hydrochlorothiazide (HCT) lorsque la mémantine est co-administrée avec HCT ou toute combinaison avec HCT.

• Après la commercialisation, des cas isolés d’augmentation du taux normalisé international (INR) ont été signalés chez des patients traités simultanément par la warfarine. Bien qu’aucune relation causale n’ait été établie, une surveillance étroite du temps de prothrombine ou de l’INR est recommandée chez les patients traités simultanément par des anticoagulants oraux.

Lors d’études pharmacocinétiques à dose unique chez des sujets jeunes en bonne santé, on n’a observé aucune interaction substance active-substance active de la mémantine avec le glyburide / metformine ou le donépézil.

Lors d’une étude clinique chez des sujets sains jeunes, aucun effet significatif de la mémantine sur la pharmacocinétique de la galantamine n’a été observé.

La mémantine n’inhibe pas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la monooxygénase contenant de la flavine, l’époxyde hydrolase ou la sulfatation in vitro .

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de la mémantine chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal indiquent un potentiel de réduction de la croissance intra-utérine à des niveaux d’exposition identiques ou légèrement supérieurs à l’exposition humaine (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. La mémantine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement maternel

On ne sait pas si la mémantine est excrétée dans le lait maternel humain mais, compte tenu de la lipophilie de la substance, cela se produit probablement. Les femmes qui prennent de la mémantine ne devraient pas allaiter.

La fertilité

Aucune réaction indésirable de la mémantine n’a été notée sur la fertilité masculine et féminine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d’Alzheimer modérée à sévère entraîne généralement une altération de la performance de conduite et compromet la capacité à utiliser des machines. En outre, les comprimés solubles de Memantine ont une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, de sorte que les patients externes doivent être avertis de prendre des précautions particulières.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais cliniques sur la démence légère à sévère, impliquant 1 784 patients traités par Memantine et 1 595 patients traités par placebo, le taux d’incidence global des effets indésirables avec Memantine n’a pas différé de ceux du placebo, les effets indésirables étaient généralement légers à modérés. Les effets indésirables les plus fréquents avec une incidence plus élevée dans le groupe mémantine que dans le groupe placebo étaient les vertiges (6,3% vs 5,6%, respectivement), les céphalées (5,2% vs 3,9%), la constipation (4,6% vs 2,6%), la somnolence (3,4% vs 2,2%) et l’hypertension (4,1% vs 2,8%).

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes énumérées dans le tableau ci-dessous ont été accumulées dans les études cliniques avec Memantine et depuis son introduction sur le marché.

Les effets indésirables sont classés en fonction de la classe de systèmes d’organes, selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

SYSTÈME ORGAN CLASS

LA FRÉQUENCE

RÉACTION DÉFAVORABLE

Infections et infestations

Rare

Les infections fongiques

Troubles du système immunitaire

Commun

Hypersensibilité médicamenteuse

Troubles psychiatriques

Commun

Somnolence

Rare

Confusion

Rare

Hallucinations 1

Pas connu

Réactions psychotiques 2

Troubles du système nerveux

Commun

Vertiges

Commun

Troubles de l’équilibre

Rare

Démarche anormale

Très rare

Saisies

Troubles cardiaques

Rare

Insuffisance cardiaque

Troubles vasculaires

Commun

Hypertension

Rare

Thrombose veineuse / thromboembolie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Constipation

Rare

Vomissement

Pas connu

Pancréatite 2

Troubles hépatobiliaires

Commun

Test de la fonction hépatique élevée

Pas connu

Hépatite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Mal de tête

Rare

Fatigue

1 Les hallucinations ont principalement été observées chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer sévère.

2 cas isolés signalés après la commercialisation.

La maladie d’Alzheimer a été associée à la dépression, aux idées suicidaires et au suicide. Au cours de l’expérience post-commercialisation, ces réactions ont été rapportées chez des patients traités par Memantine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une Carte Jaune MHRA dans l’App Store Google ou l’App Store d’Apple.

4.9 Surdosage

Seule une expérience limitée du surdosage est disponible à partir des études cliniques et de l’expérience post-commercialisation.

Symptômes

Des surdosages relatifs importants (200 mg et 105 mg / jour pendant 3 jours, respectivement) ont été associés soit à des symptômes de fatigue, de faiblesse et / ou de diarrhée, soit à aucun symptôme. Dans les cas de surdosage inférieurs à 140 mg ou dose inconnue, les patients ont présenté des symptômes du système nerveux central (confusion, somnolence, somnolence, vertiges, agitation, agressivité, hallucinations et troubles de la marche) et / ou d’origine gastro-intestinale (vomissements et diarrhée).

Dans le cas le plus extrême de surdosage, le patient a survécu à la prise orale d’un total de 2000 mg de mémantine avec des effets sur le système nerveux central (coma pendant 10 jours, puis diplopie et agitation). Le patient a reçu un traitement symptomatique et une plasmaphérèse. Le patient s’est rétabli sans séquelles permanentes.

Dans un autre cas de surdosage important, le patient a également survécu et s’est rétabli. Le patient avait reçu 400 mg de mémantine par voie orale. Le patient a présenté des symptômes du système nerveux central tels que l’agitation, la psychose, les hallucinations visuelles, la proconvulsivité, la somnolence, la stupeur et l’inconscience.

Traitement

En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Aucun antidote spécifique pour l’intoxication ou le surdosage n’est disponible. Des procédures cliniques standard pour éliminer les substances actives, par exemple un lavage gastrique, une carbo medicinalis (interruption de la recirculation entéro-hépatique potentielle), une acidification de l’urine, une diurèse forcée doivent être utilisées comme il convient.

En cas de signes et de symptômes d’hyperstimulation générale du système nerveux central (SNC), un traitement clinique symptomatique soigneux doit être envisagé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Psychoanaleptics. Autres médicaments anti-démence, code ATC: N06DX01.

Il y a de plus en plus de preuves que le dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique, en particulier au niveau des récepteurs NMDA, contribue à la fois à l’expression des symptômes et à la progression de la maladie dans la démence neurodégénérative.

La mémantine est un antagoniste non compétitif du récepteur NMDA non compétitif et dépendant de la tension. Il module les effets de niveaux de glutamate tonique pathologiquement élevés qui peuvent conduire à un dysfonctionnement neuronal.

Etudes cliniques

Une étude pivot en monothérapie dans une population de patients souffrant de la maladie d’Alzheimer modérée à sévère (scores totaux de l’examen d’état mental mini (MMSE) au départ de 3-14) a inclus un total de 252 patients ambulatoires. L’étude a montré des effets bénéfiques du traitement par la mémantine par rapport au placebo à 6 mois (analyse des cas observés pour l’interview du clinicien sur le changement (CIBIC-plus): p = 0,025, étude coopérative de la maladie d’Alzheimer: activités quotidiennes (ADCS-ADLsev ): p = 0,003, batterie avec déficience grave (SIB): p = 0,002).

Une étude pivot en monothérapie de la mémantine dans le traitement de la maladie d’Alzheimer légère à modérée (scores totaux MMSE au départ de 10 à 22) a inclus 403 patients. Les patients traités par la mémantine ont montré un effet statistiquement significativement meilleur que les patients traités par placebo sur les critères primaires: échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer (ADAS-cog) (p = 0,003) et CIBIC-plus (p = 0,004) à la semaine 24 (dernière observation réalisée). vers l’avant (LOCF)). Dans une autre étude en monothérapie sur la maladie d’Alzheimer légère à modérée, un total de 470 patients (scores totaux MMSE au départ de 11-23) ont été randomisés. Dans l’analyse primaire définie prospectivement, la signification statistique n’a pas été atteinte au critère principal d’efficacité à la semaine 24.

Une méta-analyse de patients atteints de maladie d’Alzheimer modérée à sévère (scores totaux MMSE <20) des six études de phase III, contrôlées par placebo, de 6 mois (y compris des études en monothérapie et des patients sous dose stable d’inhibiteurs de l’acétylcholinestérase) qu’il y avait un effet statistiquement significatif en faveur du traitement mémantine pour les domaines cognitifs, globaux et fonctionnels. Lorsque les patients ont été identifiés avec une aggravation concomitante dans les trois domaines, les résultats ont montré un effet statistiquement significatif de la mémantine dans la prévention de l’aggravation, deux fois plus de patients sous placebo que de patients traités par la mémantine dans les trois domaines (21% vs 11%, p <0,0001).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La mémantine a une biodisponibilité absolue d’environ 100%. Tmax est entre 3 et 8 heures. Il n’y a aucune indication que la nourriture influence l’absorption de la mémantine.

Distribution

Des doses quotidiennes de 20 mg conduisent à des concentrations plasmatiques de mémantine à l’état d’équilibre comprises entre 70 et 150 ng / ml (0,5-1 μmol) avec des variations interindividuelles importantes. Lorsque des doses quotidiennes de 5 à 30 mg ont été administrées, un ratio liquide céphalo-rachidien (CSF) / sérum de 0,52 a été calculé. Le volume de distribution est d’environ 10 l / kg. Environ 45% de la mémantine est liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Chez l’homme, environ 80% du matériel circulant apparenté à la mémantine est présent comme composé parent. Les principaux métabolites humains sont le N-3,5-diméthyl-gludantan, le mélange isomérique de 4- et 6-hydroxy-mémantine et le 1-nitroso-3,5-diméthyl-adamantane. Aucun de ces métabolites ne présente une activité antagoniste au NMDA. Aucun métabolisme catalysé par le cytochrome P-450 n’a été détecté in vitro.

Dans une étude utilisant 14 C-mémantine administrée par voie orale, une moyenne de 84% de la dose a été récupérée dans les 20 jours, plus de 99% étant excrétés par voie rénale.

Élimination

La mémantine est éliminée de manière monoexponentielle avec une borne t ½ de 60 à 100 heures. Chez les volontaires ayant une fonction rénale normale, la clairance totale (CL tot ) est de 170 ml / min / 1,73 m 2 et une partie de la clairance rénale totale est obtenue par sécrétion tubulaire.

La manipulation rénale implique également une réabsorption tubulaire, probablement induite par les protéines de transport des cations. Le taux d’élimination rénale de la mémantine dans des conditions urinaires alcalines peut être réduit d’un facteur de 7 à 9 (voir rubrique 4.4). L’alcalinisation de l’urine peut résulter de changements drastiques dans le régime alimentaire, par exemple d’un régime carnivore à un régime végétarien, ou de l’ingestion massive de tampons gastriques alcalinisants.

Linéarité

Des études chez des volontaires ont démontré une pharmacocinétique linéaire dans la gamme de dose de 10 à 40 mg.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

À une dose de mémantine de 20 mg par jour, les niveaux de CSF correspondent à la valeur k i (k i = constante d’inhibition) de la mémantine, qui est de 0,5 μmol dans le cortex frontal humain.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études à court terme chez le rat, la mémantine comme les autres antagonistes du NMDA ont induit une vacuolisation neuronale et une nécrose (lésions d’Olney) seulement après des doses entraînant des concentrations sériques maximales très élevées. L’ataxie et d’autres signes précliniques ont précédé la vacuolisation et la nécrose. Comme les effets n’ont pas été observés dans les études à long terme chez les rongeurs ni chez les non-rongeurs, la pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Les changements oculaires ont été observés de manière incohérente dans les études de toxicité à doses répétées chez les rongeurs et les chiens, mais pas chez les singes. Les examens ophtalmoscopiques spécifiques dans les études cliniques avec la mémantine n’ont révélé aucun changement oculaire.

Une phospholipidose dans les macrophages pulmonaires due à l’accumulation de mémantine dans les lysosomes a été observée chez les rongeurs. Cet effet est connu d’autres substances actives ayant des propriétés amphiphiles cationiques. Il existe une relation possible entre cette accumulation et la vacuolisation observée dans les poumons. Cet effet n’a été observé qu’à fortes doses chez les rongeurs. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

Aucune génotoxicité n’a été observée après le test de la mémantine dans les essais standard. Il n’y avait aucune preuve de cancérogénicité dans les études de longue durée chez les souris et les rats. La mémantine n’était pas tératogène chez les rats et les lapins, même à des doses toxiques pour la mère, et aucun effet indésirable de la mémantine n’a été noté sur la fertilité. Chez le rat, la réduction de la croissance fœtale a été observée à des niveaux d’exposition identiques ou légèrement supérieurs à ceux de l’exposition humaine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Citrate d’hydrogène disodique

Acide citrique anhydre

Mannitol

Bicarbonate de sodium

Benzoate de sodium

Macrogol 6000 (PEG 6000)

Jaune de quinoléine (E104)

Brevet Bleu (V)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés solubles de mémantine sont emballés dans des blisters PA / Al / PVC / Al. Chaque blister contient 7 comprimés. La couleur de la plaquette est verte.

Conditionnement de 28 comprimés soit quatre blisters de 7 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited

Laxmi House, 2B avenue Draycott,

Kenton, Middlesex, HA3 0BU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 25258/0238

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

24/06/2016

10. Date de révision du texte

Janvier 2018