Alendronic acid / colecalciferol 70 mg / 2800 ui comprimés


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Alendronic Acid / Colecalciferol 70 mg / 2800 UI comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 70 mg d’acide alendronique sous forme d’alendronate monosodique trihydraté et 70 microgrammes (2800 UI) de colécalciférol (vitamine D3).

Excipients à effet connu:

Chaque comprimé contient 62 mg de lactose anhydre et 6 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Comprimés en forme de caplets blancs gravés «28» d’un côté et lisses de l’autre

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Alendronic Acid / Colecalciferol est indiqué pour le traitement de l’ostéoporose postménopausique chez les femmes à risque d’insuffisance en vitamine D. Alendronic Acid / Colecalciferol réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est un comprimé Alendronic Acid / Colecalciferol une fois par semaine.

Les patients doivent être informés que s’ils manquent une dose d’Alendronic Acid / Colecalciferol ils devraient prendre un comprimé le matin après qu’ils se rappellent. Ils ne devraient pas prendre deux comprimés le même jour, mais devraient recommencer à prendre un comprimé une fois par semaine, comme prévu initialement le jour choisi.

En raison de la nature du processus de la maladie dans l’ostéoporose, Alendronic Acid / Colecalciferol est destiné à une utilisation à long terme. La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité d’un traitement continu devrait être réévaluée périodiquement en fonction des avantages et des risques potentiels de l’Alendronate / colécalciférol sur une base individuelle, en particulier après 5 ans ou plus d’utilisation.

Les patients doivent recevoir du calcium supplémentaire si l’apport alimentaire est insuffisant (voir rubrique 4.4). Une supplémentation supplémentaire en vitamine D doit être envisagée sur une base individuelle en tenant compte de l’apport en vitamine D provenant des vitamines et des compléments alimentaires. L’équivalence de l’apport hebdomadaire de 2800 UI de vitamine D3 dans Alendronic Acid / Colecalciferol à l’administration quotidienne de vitamine D 400 UI n’a pas été étudiée.

Population âgée:

Dans les études cliniques, il n’y avait pas de différence liée à l’âge dans les profils d’efficacité ou de tolérance de l’alendronate. Par conséquent, aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les personnes âgées.

Insuffisance rénale:

Alendronic Acid / Colecalciferol n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 35 ml / min, en raison d’un manque d’expérience. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 35 ml / min.

Population pédiatrique:

L’innocuité et l’efficacité d’Alendronic Acid / Colecalciferol chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Alendronic Acid / Colecalciferol ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 18 ans, car aucune donnée n’est disponible pour l’association acide alendronique / colécalciférol. Les données actuellement disponibles sur l’acide alendronique dans la population pédiatrique sont décrites à la section 5.1.

Méthode d’administration

Usage oral.

Pour permettre une absorption adéquate de l’alendronate:

Alendronic Acid / Colecalciferol doit être pris avec de l’eau seulement (pas avec de l’eau minérale) au moins 30 minutes avant le premier aliment, boisson ou médicament (y compris les antiacides, les suppléments de calcium et les vitamines) de la journée. Les autres boissons (y compris l’eau minérale), les aliments et certains médicaments sont susceptibles de réduire l’absorption de l’alendronate (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Les instructions suivantes doivent être suivies exactement afin de minimiser le risque d’irritation oesophagienne et les effets indésirables associés (voir rubrique 4.4):

• Alendronic Acid / Colecalciferol> ne doit être avalé qu’après un lever de la journée avec un grand verre d’eau (pas moins de 200 ml ou 7 fl oz).

• Les patients doivent uniquement avaler Alendronic Acid / Colecalciferol en entier. Les patients ne doivent pas écraser ou mâcher le comprimé ou laisser le comprimé se dissoudre dans la bouche en raison d’un risque d’ulcération oropharyngée.

• Les patients ne doivent pas s’allonger avant leur premier repas de la journée.

• Les patients ne doivent pas s’allonger pendant au moins 30 minutes après la prise d’Alendronic Acid / Colecalciferol.

• Alendronic Acid / Colecalciferol ne doit pas être pris au coucher ni avant la naissance.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Anomalies de l’œsophage et autres facteurs qui retardent la vidange oesophagienne, comme le rétrécissement ou l’achalasie.

• Incapacité à rester debout ou à s’asseoir pendant au moins 30 minutes.

• Hypocalcémie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Alendronate

Réactions indésirables gastro-intestinales hautes

L’alendronate peut provoquer une irritation locale de la muqueuse gastro-intestinale supérieure. En raison du risque d’aggravation de la maladie sous-jacente, l’alendronate doit être administré avec prudence aux patients présentant des troubles gastro-intestinaux actifs, tels que dysphagie, maladie de l’œsophage, gastrite, duodénite, ulcère ou présentant des antécédents récents (dans les année) d’une maladie gastro-intestinale majeure telle qu’un ulcère peptique ou une hémorragie gastro-intestinale active, ou une chirurgie du tractus gastro-intestinal supérieur autre que la pyloroplastie (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentant un œsophage de Barrett connu, les prescripteurs doivent prendre en compte les avantages et les risques potentiels de l’alendronate sur une base individuelle.

Des réactions œsophagiennes (parfois sévères et nécessitant une hospitalisation), telles qu’une œsophagite, des ulcères oesophagiens et des érosions oesophagiennes, rarement suivies d’une sténose oesophagienne, ont été rapportées chez des patients recevant de l’alendronate. Les médecins doivent donc être attentifs à tout signe ou symptôme signalant une éventuelle réaction œsophagienne et demander aux patients d’arrêter l’alendronate et de consulter un médecin s’ils développent des symptômes d’irritation œsophagienne tels que dysphagie, douleur à la déglutition ou douleur rétrosternale ou brûlures d’estomac nouvelles ou aggravantes ( voir la section 4.8).

Le risque de réactions indésirables graves à l’œsophage semble être plus important chez les patients qui ne prennent pas correctement l’alendronate et / ou qui continuent à prendre de l’alendronate après avoir développé des symptômes évocateurs d’une irritation œsophagienne. Il est très important que les instructions de dosage complètes soient fournies et comprises par le patient (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être informés que le non-respect de ces instructions peut augmenter leur risque de problèmes œsophagiens.

Bien qu’aucun risque accru n’ait été observé lors d’essais cliniques approfondis sur l’alendronate, des cas rares d’ulcère gastrique et duodénal ont été signalés (après commercialisation), dont certains étaient graves et comportaient des complications (voir rubrique 4.8).

Ostéonécrose de la mâchoire

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et / ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients atteints de cancer recevant des schémas thérapeutiques comprenant principalement des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse. Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d’ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du risque de développer une ostéonécrose de la mâchoire:

• la puissance du bisphosphonate (plus élevée pour l’acide zolédronique), la voie d’administration (voir ci-dessus) et la dose cumulée

• cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticostéroïdes, inhibiteurs de l’angiogenèse, tabagisme

• antécédents de maladie dentaire, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, procédures dentaires invasives et prothèses mal ajustées

Un examen dentaire avec une dentisterie préventive appropriée doit être envisagé avant le traitement par bisphosphonates oraux chez les patients ayant un mauvais état dentaire.

Pendant le traitement, ces patients devraient éviter les interventions dentaires invasives si possible. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonates, la chirurgie dentaire peut aggraver la condition. Pour les patients nécessitant des procédures dentaires, il n’y a pas de données disponibles pour suggérer si l’arrêt du traitement par bisphosphonate réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire. Le jugement clinique du médecin traitant doit guider le plan de prise en charge de chaque patient en fonction de l’évaluation des avantages / risques individuels.

Pendant le traitement par les bisphosphonates, tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, à subir des examens dentaires de routine et à signaler tout symptôme oral comme la mobilité dentaire, la douleur ou l’enflure.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec des bisphosphonates, principalement en association avec un traitement à long terme. Les facteurs de risque possibles d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et / ou des facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’ostéonécrose du canal auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auriculaires tels que des douleurs ou des écoulements, ou des otites chroniques.

Douleur musculo-squelettique

Des douleurs osseuses, articulaires et / ou musculaires ont été rapportées chez des patients prenant des bisphosphonates. Au cours de l’expérience post-commercialisation, ces symptômes ont rarement été sévères et / ou incapacitants (voir rubrique 4.8). Le délai d’apparition des symptômes variait d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement. La plupart des patients avaient un soulagement des symptômes après l’arrêt du traitement. Un sous-groupe avait récidivé les symptômes lorsqu’il était recongelé avec le même médicament ou un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures sous-trochantériennes et fémorales diaphysaires atypiques ont été rapportées avec un traitement par bisphosphonates, principalement chez des patients recevant un traitement à long terme contre l’ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent se produire n’importe où le long du fémur, juste au-dessous du petit trochanter et juste au-dessus de la fusée supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou nul et certains patients éprouvent des douleurs à la cuisse ou à l’aine, souvent associées aux caractéristiques d’imagerie des fractures de stress, des semaines ou des mois avant de se présenter avec une fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale. Une mauvaise cicatrisation de ces fractures a également été rapportée. L’interruption du traitement par bisphosphonate chez les patients chez lesquels on soupçonne une fracture fémorale atypique devrait être envisagée en attendant l’évaluation du patient, en fonction d’une évaluation du risque individuel.

Pendant le traitement par les bisphosphonates, il faut conseiller aux patients de signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l’aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour une fracture incomplète du fémur.

Insuffisance rénale

Alendronic Acid / Colecalciferol n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 35 ml / min (voir rubrique 4.2).

Métabolisme osseux et minéral

Les causes de l’ostéoporose autres que la carence en œstrogènes et le vieillissement devraient être prises en compte.

L’hypocalcémie doit être corrigée avant d’instaurer un traitement par Alendronic Acid / Colecalciferol (voir rubrique 4.3).

D’autres troubles affectant le métabolisme minéral (tels que la carence en vitamine D et l’hypoparathyroïdie) doivent également être traités efficacement avant de commencer l’administration d’Alendronic Acid / Colecalciferol. La teneur en vitamine D de l’acide alendronique / colécalciférol ne convient pas à la correction de la carence en vitamine D. Chez les patients atteints de ces conditions, le calcium sérique et les symptômes d’hypocalcémie doivent être surveillés pendant le traitement par Alendronic Acid / Colecalciferol.

En raison des effets positifs de l’alendronate sur l’augmentation du minéral osseux, des diminutions du taux sérique de calcium et de phosphate peuvent survenir, en particulier chez les patients prenant des glucocorticoïdes chez lesquels l’absorption du calcium peut être diminuée. Ceux-ci sont généralement petits et asymptomatiques. Cependant, de rares cas d’hypocalcémie symptomatique ont été rapportés, parfois sévères et souvent survenus chez des patients présentant des pathologies prédisposantes (hypoparathyroïdie, carence en vitamine D et malabsorption du calcium) (voir rubrique 4.8).

Colécalciférol

La vitamine D3 peut augmenter l’importance de l’hypercalcémie et / ou de l’hypercalciurie lorsqu’elle est administrée à des patients atteints d’une maladie associée à une surproduction non régulée de calcitriol (p. Ex. Leucémie, lymphome, sarcoïdose). L’urine et le calcium sérique doivent être surveillés chez ces patients.

Les patients présentant une malabsorption peuvent ne pas absorber correctement la vitamine D3.

Excipients

Ce médicament contient du lactose et du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Alendronate

Si elles sont prises en même temps, il est probable que les aliments et les boissons (y compris l’eau minérale), les suppléments de calcium, les antiacides et certains médicaments oraux interfèrent avec l’absorption de l’alendronate. Par conséquent, les patients doivent attendre au moins 30 minutes après la prise d’alendronate avant de prendre tout autre médicament oral (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Puisque l’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est associée à une irritation gastro-intestinale, il faut faire preuve de prudence lors de l’utilisation concomitante de l’alendronate.

Colécalciférol

Les anticonvulsivants, la cimétidine et les thiazidiques peuvent augmenter le catabolisme de la

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

L’alendronate / colécalciférol est uniquement destiné aux femmes ménopausées et ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes qui allaitent.

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de l’alendronate chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction. L’alendronate administré pendant la grossesse chez les rats a provoqué une dystocie liée à l’hypocalcémie (voir rubrique 5.3). Des études chez l’animal ont montré une hypercalcémie et une toxicité reproductive avec des doses élevées de vitamine D (voir rubrique 5.3). Alendronic Acid / Colecalciferol ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ignore si l’alendronate / ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. Alendronate ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Le colécalciférol et certains de ses métabolites actifs passent dans le lait maternel.

La fertilité

Les bisphosphonates sont incorporés dans la matrice osseuse, à partir de laquelle ils sont progressivement libérés sur une période de plusieurs années. La quantité de bisphosphonate incorporée dans l’os adulte, et donc la quantité disponible pour la réintroduction dans la circulation générale, est directement liée à la dose et à la durée d’utilisation des bisphosphonates (voir rubrique 5.2). Il n’y a pas de données sur le risque fœtal chez les humains. Cependant, il existe un risque théorique de lésion fœtale, principalement squelettique, si une femme devient enceinte après avoir suivi une cure de bisphosphonates. L’impact de variables telles que le temps écoulé entre l’arrêt du traitement par bisphosphonates à la conception, le bisphosphonate particulier utilisé et la voie d’administration (intraveineuse versus orale) sur le risque n’a pas été étudié.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’association médicamenteuse alendronate / colécalciférol peut avoir une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines chez les patients présentant certaines réactions indésirables (par exemple vision trouble, vertiges et douleurs musculaires ou articulaires sévères) (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les effets indésirables gastro-intestinaux, notamment les douleurs abdominales, la dyspepsie, l’ulcère œsophagien, la dysphagie, la distension abdominale et la régurgitation acide (> 1%) .

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées pendant les études cliniques et / ou l’utilisation de post-marketing avec l’alendronate.

Aucun effet indésirable supplémentaire n’a été identifié pour l’association de l’alendronate et du colécalciférol.

Les fréquences sont définies comme: très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1 / 1000), très rare (<1/10 000)

System Organ Class

La fréquence

Effets indésirables

Troubles du système immunitaire:

Rare

réactions d’hypersensibilité, y compris urticaire et œdème de Quincke

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

hypocalcémie symptomatique, souvent en association avec des conditions prédisposantes. §

Troubles du système nerveux:

Commun

mal de tête, vertiges

Rare

dysgueusie

Troubles oculaires:

Rare

inflammation oculaire (uvéite, sclérite ou épisclérite)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe:

Commun

vertige

Rare

ostéonécrose du conduit auditif externe (réaction indésirable de classe des bisphosphonates)

Problèmes gastro-intestinaux:

Commun

douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, diarrhée, flatulence, ulcère oesophagien *, dysphagie *, distension abdominale, régurgitation acide

Rare

nausées, vomissements, gastrite, oesophagite *, érosions œsophagiennes *, méléna

Rare

sténose œsophagienne *, ulcération oropharyngée *, gastro-intestinal supérieur (perforation, ulcère, saignement) §

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Commun

alopécie , prurit

Rare

éruption cutanée, érythème

Rare

éruption cutanée avec photosensibilité, réactions cutanées sévères, y compris syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Très commun

douleurs musculo-squelettiques (osseuses, musculaires ou articulaires) parfois sévères † §

Commun

gonflement des articulations

Rare

ostéonécrose de la mâchoire ‡ § ; fractures fémorales atypiques subtrochantériennes et diaphysaires (réaction indésirable de classe des bisphosphonates)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Commun

asthénie , œdème périphérique

Rare

symptômes transitoires comme dans une réponse en phase aiguë (myalgie, malaise et, rarement, fièvre), typiquement en association avec l’initiation du traitement

§Voir la section 4.4

† Lafréquence des essais cliniques était similaire dans le groupe des médicaments et dans le groupe placebo.

* Voir les sections 4.2 et 4.4

Cet effet indésirable a été identifié par la surveillance post-commercialisation. La fréquence des cas rares a été estimée sur la base d’essais cliniques pertinents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du MHRA Yellow Card Scheme, site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Alendronate

Symptômes

Une hypocalcémie, une hypophosphatémie et des effets indésirables d’ordre gastro-intestinal supérieur, tels que maux d’estomac, brûlures d’estomac, œsophagite, gastrite ou ulcère, peuvent survenir en cas de surdosage.

La gestion

Aucune information spécifique n’est disponible sur le traitement du surdosage avec l’alendronate. En cas de surdosage avec Alendronic Acid / Colecalciferol, du lait ou des antiacides doivent être administrés pour lier l’alendronate. En raison du risque d’irritation œsophagienne, les vomissements ne doivent pas être induits et le patient doit rester entièrement droit.

Colécalciférol

La toxicité de la vitamine D n’a pas été documentée pendant le traitement chronique chez les adultes généralement en bonne santé à une dose inférieure à 10 000 UI / jour. Dans une étude clinique sur des adultes en bonne santé, une dose quotidienne de 4 000 UI de vitamine D3 pendant cinq mois n’était pas associée à une hypercalciurie ou à une hypercalcémie.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonates, combinaisons,

Code ATC: M05BB03

Alendronic Acid / Colecalciferol est un comprimé contenant les deux substances actives: l’alendronate monosodique trihydraté et le colécalciférol (vitamine D3).

Mécanisme d’action

Alendronate

L’alendronate sodique est un bisphosphonate qui inhibe la résorption osseuse ostéoclastique sans effet direct sur la formation osseuse. Des études précliniques ont montré une localisation préférentielle de l’alendronate aux sites de résorption active. L’activité des ostéoclastes est inhibée, mais le recrutement ou l’attachement des ostéoclastes n’est pas affecté. L’os formé lors du traitement par l’alendronate est de qualité normale.

Colécalciférol (vitamine D3)

La vitamine D3 est produite dans la peau par la conversion du 7-déhydrocholestérol en vitamine D3 par la lumière ultraviolette. En l’absence d’une exposition adéquate au soleil, la vitamine D3 est un nutriment alimentaire essentiel. La vitamine D3 est convertie en 25-hydroxyvitamine D3 dans le foie et stockée jusqu’au besoin. La conversion en hormone active mobilisatrice de calcium, la 1,25-dihydroxyvitamine D3 (calcitriol) dans le rein est étroitement régulée. L’action principale de la 1,25-dihydroxyvitamine D3 est d’augmenter l’absorption intestinale du calcium et du phosphate ainsi que de réguler le calcium sérique, l’excrétion rénale de calcium et de phosphate, la formation osseuse et la résorption osseuse.

La vitamine D3 est nécessaire pour la formation osseuse normale. L’insuffisance en vitamine D se développe lorsque l’exposition au soleil et l’apport alimentaire sont insuffisants. L’insuffisance est associée à un bilan calcique négatif, à une perte osseuse et à un risque accru de fracture du squelette. Dans les cas graves, la carence entraîne une hyperparathyroïdie secondaire, une hypophosphatémie, une faiblesse musculaire proximale et une ostéomalacie, ce qui augmente encore le risque de chutes et de fractures chez les personnes ostéoporotiques. La vitamine D supplémentaire réduit ces risques et leurs conséquences.

L’ostéoporose est définie comme la densité minérale osseuse (DMO) de la colonne vertébrale ou la hanche 2,5 écarts-types (SD) en dessous de la valeur moyenne d’une population jeune normale ou comme une fracture de fragilité antérieure, indépendamment de la DMO.

Efficacité clinique et sécurité

Etudes d’alendronate / colécalciférol

L’effet de l’alendronate / colécalciférol (alendronate 70 mg / vitamine D3 2800 UI) sur le statut en vitamine D a été démontré lors d’une étude multinationale de 15 semaines portant sur 682 femmes post-ménopausées ostéoporotiques (taux sérique de 25-hydroxyvitamine D: nmole / litre [22,3 ng / ml], intervalle de 22,5 à 225 nmol / litre [9-90 ng / ml]). Les patients ont reçu la dose la plus faible (70 mg / 2800 UI) d’Alendronate / colécalciférol (n = 350) ou d’alendronate 70 mg (n = 332) une fois par semaine; les suppléments de vitamine D supplémentaires ont été interdits. Après 15 semaines de traitement, les taux sériques moyens de 25-hydroxyvitamine D étaient significativement plus élevés (26%) dans le groupe Alendronate / colécalciférol (70 mg / 2800 UI) (56 nmol / l [23 ng / ml]) que dans l’alendronate -un groupe uniquement (46 nmol / 1 [18,2 ng / ml]). Le pourcentage de patients présentant une insuffisance en vitamine D (sérum 25-hydroxyvitamine D <37,5 nmol / l [<15 ng / ml]) était significativement réduit de 62,5% avec Alendronate / colécalciférol (70 mg / 2800 UI) versus alendronate seul ( 12% vs 32%, respectivement), jusqu’à la semaine 15. Le pourcentage de patients présentant une carence en vitamine D (25-hydroxyvitamine D sérique <22,5 nmol / l [<9 ng / ml]) a été significativement réduit de 92% avec Alendronate / colécalciférol (70 mg / 2 800 UI) par rapport à l’alendronate seul (1% contre 13%, respectivement). Dans cette étude, les taux moyens de 25-hydroxyvitamine D chez les patients présentant une insuffisance en vitamine D au départ (25-hydroxyvitamine D, 22,5 à 37,5 nmol / l [9 à <15 ng / ml]) sont passés de 30 nmol / l (12,1 ng / l). ml) à 40 nmol / l (15,9 ng / ml) à la semaine 15 dans le groupe Alendronate / colécalciférol (70 mg / 2800 UI) (n = 75) et a diminué de 30 nmol / l (12,0 ng / ml) 26 nmol / l (10,4 ng / ml) à la semaine 15 dans le groupe alendronate seul (n = 70). Il n’y avait pas de différence entre le calcium sérique moyen, le phosphate ou le calcium urinaire de 24 heures entre les groupes de traitement.

Études sur l’alendronate

L’équivalence thérapeutique de l’alendronate une fois par semaine à raison de 70 mg (n = 519) et de l’alendronate à raison de 10 mg par jour (n = 370) a été démontrée dans une étude multicentrique d’un an chez des femmes postménopausées atteintes d’ostéoporose. Les augmentations moyennes de la DMO du rachis lombaire à un an étaient de 5,1% (IC 95%: 4,8; 5,4%) dans le groupe recevant 70 mg une fois par semaine et de 5,4% (IC 95%: 5,0; groupe quotidien. Les augmentations moyennes de la DMO ont été de 2,3% et de 2,9% au col fémoral et de 2,9% et de 3,1% à la hanche totale dans les groupes de 70 mg une fois par semaine et de 10 mg une fois par jour, respectivement. Les deux groupes de traitement étaient également similaires en ce qui concerne les augmentations de DMO à d’autres sites squelettiques.

Les effets de l’alendronate sur la masse osseuse et l’incidence des fractures chez les femmes ménopausées ont été examinés dans deux études initiales d’efficacité de conception identique (n = 994) ainsi que dans l’étude Fracture Intervention Trial (FIT: n = 6 459).

Dans les études initiales d’efficacité, la DMO moyenne augmente avec l’alendronate 10 mg / jour par rapport au placebo à trois ans était de 8,8%, 5,9% et 7,8% à la colonne vertébrale, le col du fémur et le trochanter, respectivement. La DMO totale du corps a également augmenté de manière significative. Il y avait une réduction de 48% (alendronate 3,2% vs placebo 6,2%) dans la proportion de patients traités par l’alendronate subissant une ou plusieurs fractures vertébrales par rapport à ceux traités par placebo. Dans la prolongation de deux ans de ces études, la DMO à la colonne vertébrale et au trochanter a continué d’augmenter et la DMO au niveau du col fémoral et du corps entier a été maintenue.

La FIT consistait en deux études contrôlées contre placebo utilisant l’alendronate par jour (5 mg par jour pendant deux ans et 10 mg par jour pendant une ou deux années supplémentaires):

• FIT 1: Une étude de trois ans portant sur 2 027 patients ayant eu au moins une fracture vertébrale de base (compression). Dans cette étude, l’alendronate a réduit quotidiennement l’incidence de ≥ 1 nouvelle fracture vertébrale de 47% (alendronate 7,9% vs placebo 15,0%). De plus, une réduction statistiquement significative a été observée dans l’incidence des fractures de la hanche (1,1% contre 2,2%, soit une réduction de 51%).

• FIT 2: Une étude de quatre ans sur 4 432 patients présentant une faible masse osseuse mais sans fracture vertébrale de base. Dans cette étude, une différence significative a été observée dans l’analyse du sous-groupe des femmes ostéoporotiques (37% de la population mondiale correspondant à la définition de l’ostéoporose ci-dessus) de l’incidence des fractures de la hanche (alendronate 1,0% versus placebo 2,2%, une réduction de 56%) et dans l’incidence de ≥ 1 fracture vertébrale (2,9% contre 5,8%, une réduction de 50%).

Résultats des tests de laboratoire

Dans les études cliniques, des diminutions asymptomatiques, légères et transitoires du calcium et du phosphate sérique ont été observées chez respectivement environ 18% et 10% des patients sous alendronate 10 mg / jour contre environ 12% et 3% des patients sous placebo. Cependant, l’incidence des diminutions du calcium sérique à <8,0 mg / dl (2,0 mmol / l) et du phosphate sérique à ≤ 2,0 mg / dl (0,65 mmol / l) était similaire dans les deux groupes de traitement.

Population pédiatrique

L’alendronate sodique a été étudié chez un petit nombre de patients atteints d’ostéogenèse imparfaite âgés de moins de 18 ans. Les résultats sont insuffisants pour soutenir l’utilisation de l’alendronate sodique chez les patients pédiatriques atteints d’ostéogenèse imparfaite.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Alendronate

Absorption

Par rapport à une dose de référence intraveineuse, la biodisponibilité orale moyenne de l’alendronate chez les femmes était de 0,64% pour des doses allant de 5 à 70 mg lorsqu’il était administré après un jeûne nocturne et deux heures avant un petit déjeuner standardisé. La biodisponibilité a diminué de façon similaire à 0,46% et 0,39% lorsque l’alendronate a été administré une heure ou une demi-heure avant un petit-déjeuner standardisé. Dans les études sur l’ostéoporose, l’alendronate était efficace lorsqu’il était administré au moins 30 minutes avant le premier aliment ou la première boisson de la journée.

Le composant alendronate dans le comprimé d’association Alendronate / Colécalciférol est bioéquivalent au comprimé d’alendronate à 70 mg.

La biodisponibilité était négligeable, que l’alendronate ait été administré avec, ou jusqu’à deux heures après, un petit-déjeuner standardisé. L’administration concomitante d’alendronate et de café ou de jus d’orange a réduit la biodisponibilité d’environ 60%.

Chez les sujets sains, la prednisone par voie orale (20 mg trois fois par jour pendant cinq jours) n’a pas entraîné de modification cliniquement significative de la biodisponibilité orale de l’alendronate (augmentation moyenne allant de 20% à 44%).

Distribution

Des études chez le rat montrent que l’alendronate se distribue transitoirement dans les tissus mous après une administration intraveineuse de 1 mg / kg, mais il est ensuite rapidement redistribué dans l’os ou excrété dans l’urine. Le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre, à l’exclusion de l’os, est d’au moins 28 litres chez l’homme. Les concentrations d’alendronate dans le plasma après des doses thérapeutiques orales sont trop faibles pour la détection analytique (<5 ng / ml). La liaison protéique dans le plasma humain est d’environ 78%.

Biotransformation

Il n’y a aucune preuve que l’alendronate soit métabolisé chez les animaux ou les humains.

Élimination

Après l’administration d’une dose unique d’alendronate marqué au [ 14 C] par voie intraveineuse, environ 50% de la radioactivité a été excrétée dans les urines dans les 72 heures et peu ou pas de radioactivité a été retrouvée dans les fèces. Après une dose unique de 10 mg par voie intraveineuse, la clairance rénale de l’alendronate était de 71 ml / min et la clairance systémique ne dépassait pas 200 ml / min. Les concentrations plasmatiques ont diminué de plus de 95% dans les six heures suivant l’administration intraveineuse. La demi-vie terminale chez l’homme est estimée à plus de dix ans, reflétant la libération d’alendronate par le squelette. L’alendronate n’est pas excrété par le système de transport acide ou basique du rein chez le rat et, par conséquent, il ne devrait pas interférer avec l’excrétion d’autres médicaments par ces systèmes chez l’humain.

Colécalciférol

Absorption

Chez les sujets adultes en bonne santé (hommes et femmes), après administration d’Alendronate / colécalciférol après un jeûne nocturne et deux heures avant un repas, l’aire moyenne sous la courbe concentration sérique-temps-temps (ASC0-120 heures) pour la vitamine D3 (non ajustée). taux de vitamine D3 endogène) était de 296,4 ng.h / ml. La concentration sérique maximale moyenne (Cmax) de la vitamine D3 était de 5,9 ng / ml, et le temps médian jusqu’à la concentration sérique maximale (Tmax) était de 12 heures. La biodisponibilité de la vitamine D3 dans Alendronate / colecalciferol est similaire à la vitamine D3 administrée seule.

Distribution

Après l’absorption, la vitamine D3 entre dans le sang en tant que partie des chylomicrons. La vitamine D3 est rapidement distribuée principalement au foie où elle subit un métabolisme en 25-hydroxyvitamine D3, la principale forme de stockage. Des quantités moindres sont distribuées aux tissus adipeux et musculaires et stockées sous forme de vitamine D3 à ces sites pour une libération ultérieure dans la circulation. La vitamine D3 circulante est liée à la protéine de liaison à la vitamine D.

Biotransformation

La vitamine D3 est rapidement métabolisée par hydroxylation dans le foie en 25-hydroxyvitamine D3, puis métabolisée dans le rein en 1,25-dihydroxyvitamine D3, qui représente la forme biologiquement active. Une hydroxylation supplémentaire se produit avant l’élimination. Un faible pourcentage de vitamine D3 subit une glucuronidation avant l’élimination.

Élimination

Lorsque la vitamine D3 radioactive a été administrée à des sujets sains, l’excrétion urinaire moyenne de la radioactivité après 48 heures était de 2,4%, et l’excrétion fécale moyenne de la radioactivité après 4 jours était de 4,9%. Dans les deux cas, la radioactivité excrétée était presque exclusivement des métabolites du parent. La demi-vie moyenne de la vitamine D3 dans le sérum après une dose orale d’Alendronate / colécalciférol (70 mg / 2800 UI) est d’environ 24 heures.

Insuffisance rénale

Les études précliniques montrent que l’alendronate qui n’est pas déposé dans l’os est rapidement excrété dans l’urine. Aucune preuve de saturation de l’absorption osseuse n’a été trouvée après l’administration chronique de doses intraveineuses cumulatives allant jusqu’à 35 mg / kg chez les animaux. Bien qu’aucune information clinique ne soit disponible, il est probable que, comme chez les animaux, l’élimination de l’alendronate par le rein sera réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale. Par conséquent, une accumulation un peu plus importante d’alendronate dans l’os peut être attendue chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études non cliniques avec l’association d’alendronate et de colécalciférol n’ont pas été menées.

Alendronate

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études chez le rat ont montré que le traitement par l’alendronate pendant la grossesse était associé à une dystocie chez les mères lors de la parturition qui était liée à l’hypocalcémie. Dans les études, les rats ayant reçu des doses élevées ont montré une incidence accrue d’ossification fœtale incomplète. La pertinence pour les humains est inconnue.

Colécalciférol

À des doses très supérieures à la plage thérapeutique humaine, une toxicité sur la reproduction a été observée dans des études sur des animaux.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline (E460)

Lactose anhydre

Triglycérides à chaîne moyenne

Gélatine

Croscarmellose sodique

Saccharose

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium (E572)

Butyl hydroxytoluène (E321)

Amidon prégélatinisé (maïs)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

18 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans le blister d’origine afin de protéger de l’humidité et de la lumière.

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en aluminium / aluminium dans des cartons contenant 2, 4, 6, 12 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Creo Pharma Limitée

Centre d’affaires Felsted

Felsted

Essex

CM6 3LY

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 31862/0007

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

24/03/2017

10. Date de révision du texte

09/08/2017