Adizem-xl capsules 200 mg


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1. Nom du médicament

Capsules ADIZEM ® -XL 120, 180, 200, 240 et 300 mg

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 120, 180, 200, 240 ou 300 mg de chlorhydrate de diltiazem

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsules à libération prolongée, dur

Les capsules ADIZEM-XL 120 mg ont une longueur d’environ 16 mm et ont un corps rose pâle et un capuchon bleu marine marqué DCR 120.

Les capsules ADIZEM-XL 180 mg mesurent environ 18 mm de long et ont un corps rose foncé et un capuchon bleu royal marqué DCR 180.

Les capsules ADIZEM-XL de 200 mg mesurent environ 19 mm de long et ont un corps marron clair et un capuchon marron clair, marqué DCR 200.

Les capsules ADIZEM-XL de 240 mg mesurent environ 19 mm de long et ont un corps rouge foncé et un capuchon bleu marqué DCR 240.

Les gélules ADIZEM-XL 300 mg ont une longueur d’environ 22 mm et ont un corps marron foncé et un capuchon bleu pâle, marqué DCR 300.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Prise en charge de l’angine de poitrine.

Traitement de l’hypertension légère à modérée.

Les capsules d’Adizem-XL sont indiquées pour l’usage dans les adultes seulement.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les exigences de dosage peuvent différer entre les patients avec l’angine et les patients avec l’hypertension. De plus, les réponses individuelles des patients peuvent varier, ce qui nécessite une titration prudente. Cette gamme de dosages de capsules facilite le titrage à la dose optimale.

Adultes:

Chez les nouveaux patients recevant le diltiazem, la dose initiale habituelle est de 240 mg par jour.

Les patients recevant actuellement une dose quotidienne totale de 180 mg de diltiazem (90 mg bd ou 60 mg trois fois par jour) et transférés dans des capsules ADIZEM-XL doivent recevoir la gélule de 240 mg (od). Un patient recevant 240 mg / jour de diltiazem (120 mg bd) doit commencer le traitement sur la gélule de 240 mg (od), titrant à la gélule de 300 mg (od) si nécessaire.

Personnes âgées et patients présentant une insuffisance hépatique et rénale:

Chez les patients nouveaux pour le traitement par diltiazem, la dose initiale habituelle est une capsule de 120 mg par jour. Si nécessaire, la dose peut être augmentée progressivement mais un suivi attentif de ce groupe de patients est conseillé.

Les patients âgés transférés dans des capsules ADIZEM-XL doivent recevoir la même dose quotidienne totale de diltiazem, en augmentant la dose au besoin.

Population pédiatrique:

Les capsules ADIZEM-XL ne sont pas recommandées pour les enfants. L’innocuité et l’efficacité chez les enfants n’ont pas été établies.

Méthode d’administration

Oral

A prendre à intervalles de 24 heures.

Les gélules doivent être avalées entières et non mâchées.

Afin d’éviter toute confusion, il est suggéré que les patients, une fois titrés à une dose efficace en utilisant des capsules ADIZEM-XL, devraient rester sur ce traitement et ne devraient pas être changés entre différentes présentations.

Les capsules ADIZEM-XL ne doivent pas être prises en même temps qu’une boisson alcoolisée (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

Grossesse et chez les femmes en âge de procréer. Patients présentant une bradycardie sévère (inférieure à 40 bpm), un bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré, un syndrome sinusal, une insuffisance cardiaque décompensée, des patients présentant une insuffisance ventriculaire gauche avec congestion pulmonaire. Utilisation concomitante avec une perfusion de dantrolène en raison du risque de fibrillation ventriculaire (voir rubrique 4.5). Hypersensibilité au diltiazem ou à l’un des excipients.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le produit doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une fonction ventriculaire gauche réduite. Les patients présentant une bradycardie (risque d’exacerbation), un bloc auriculo-ventriculaire de premier degré ou un intervalle PR prolongé doivent être étroitement surveillés.

Le diltiazem est considéré comme dangereux chez les patients atteints de porphyrie aiguë.

Avant l’anesthésie générale, l’anesthésiste doit être informé du traitement diltiazem en cours. La dépression de la contractilité cardiaque, la conductivité et l’automaticité, ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques peuvent être potentialisées par les inhibiteurs calciques.

L’augmentation des concentrations plasmatiques de diltiazem peut être observée chez les personnes âgées et chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Les contre-indications et les précautions doivent être soigneusement observées et une surveillance étroite, en particulier de la fréquence cardiaque, doit être effectuée au début du traitement.

Les agents bloquant les canaux calciques, tels que le diltiazem, peuvent être associés à des changements d’humeur, y compris la dépression.

Comme les autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de développer une occlusion intestinale. Les résidus de comprimés des formulations à libération lente du produit peuvent passer dans les selles du patient; Cependant, cette découverte n’a aucune pertinence clinique.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation concomitante contre-indiquée:

Dantrolène (perfusion): Une fibrillation ventriculaire létale est régulièrement observée chez les animaux lorsque le vérapamil et le dantrolène sont administrés par voie intraveineuse de façon concomitante. La combinaison d’un antagoniste du calcium et du dantrolène est donc potentiellement dangereuse (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante nécessitant une attention particulière:

Lithium: risque d’augmentation de la neurotoxicité induite par le lithium.

Dérivés de nitrate: Augmentation des effets hypotenseurs et de la faiblesse (effets vasodilatateurs additifs): Chez tous les patients traités avec des antagonistes du calcium, la prescription de dérivés nitrés ne doit être effectuée qu’à des doses progressivement croissantes.

Théophylline: Augmentation des taux de théophylline circulants.

Alpha-antagonistes: Augmentation des effets antihypertenseurs:

Un traitement concomitant avec des alpha-antagonistes peut produire ou aggraver une hypotension. La combinaison de diltiazem avec un alpha-antagoniste devrait être considérée seulement avec la surveillance stricte de la tension artérielle.

Amiodarone, digoxine: Augmentation du risque de bradycardie:

La prudence est requise lorsque ceux-ci sont associés au diltiazem, en particulier chez les sujets âgés et lorsque des doses élevées sont utilisées. Le chlorhydrate de diltiazem peut entraîner une légère augmentation des concentrations plasmatiques de digoxine, ce qui nécessite une surveillance attentive de la conduction AV.

Bêta-bloquants: Possibilité de troubles du rythme (bradycardie prononcée, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et atrio-ventriculaire et insuffisance cardiaque (effet synergique). Les patients présentant des anomalies de conduction préexistantes ne doivent pas recevoir l’association de diltiazem et de bêta-bloquants. Une telle association ne doit être utilisée que sous étroite surveillance clinique et ECG, en particulier en début de traitement.

Autres médicaments antihypertenseurs: L’utilisation concomitante d’autres antihypertenseurs (p. Ex. Bêta-bloquants, diurétiques, inhibiteurs de l’ECA) ou de médicaments causant une hypotension comme l’aldesleukine et les antipsychotiques peut entraîner un effet antihypertenseur accru.

Autres agents antiarythmiques:

Puisque le diltiazem a des propriétés antiarythmiques, sa prescription concomitante avec d’autres antiarythmiques n’est pas recommandée (risque additif d’augmentation des effets indésirables cardiaques). Cette association ne doit être utilisée que sous étroite surveillance clinique et ECG.

Carbamazépine: augmentation des taux circulants de carbamazépine:

Il est recommandé de doser les concentrations plasmatiques de carbamazépine et d’ajuster la dose si nécessaire.

Rifampicine: Risque de diminution des taux plasmatiques de diltiazem après l’instauration du traitement par la rifampicine: Le patient doit être surveillé attentivement lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par la rifampicine.

Agents anti-H 2 (cimétidine, ranitidine): Augmentation des concentrations plasmatiques de diltiazem. Les patients recevant actuellement un traitement par diltiazem doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par des agents anti-H 2 . Un ajustement de la dose quotidienne de diltiazem peut être nécessaire.

Inhibiteurs de protéase (atazanavir, ritonavir): Augmentation des concentrations plasmatiques de diltiazem.

Ciclosporine: augmentation des concentrations circulantes de cyclosporine:

Il est recommandé de réduire la dose de cyclosporine, de surveiller la fonction rénale, de doser les taux circulants de cyclosporine et d’ajuster la dose pendant le traitement combiné et après son arrêt.

Informations générales à prendre en compte:

En raison du potentiel d’effets additifs, la prudence et une titration prudente sont nécessaires chez les patients recevant du diltiazem en concomitance avec d’autres agents connus pour affecter la contractilité cardiaque et / ou la conduction.

Le diltiazem est métabolisé par le CYP3A4. Une augmentation modérée (moins de 2 fois) de la concentration plasmatique de diltiazem dans les cas d’administration concomitante avec un inhibiteur plus puissant du CYP3A4 a été documentée. Le diltiazem est également un inhibiteur de l’isoforme CYP3A4. L’administration concomitante avec d’autres substrats du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l’un ou l’autre des médicaments coadministrés (p. Ex. Cilostazol, ivabradine, sirolimus, tacrolimus). Des précautions doivent être prises chez les patients prenant ces médicaments. L’utilisation concomitante du diltiazem avec le cilostazol et l’ivabradine doit être évitée.

L’administration concomitante de diltiazem et d’un inducteur du CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de diltiazem.

Barbituriques (phénobarbital, primidone): les taux sériques de diltiazem peuvent être diminués par l’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4.

Phénytoïne: les taux sériques de diltiazem peuvent être diminués par l’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A4. Le diltiazem peut augmenter les taux sériques de phénytoïne.

Benzodiazépines (midazolam, triazolam): Le diltiazem augmente significativement les concentrations plasmatiques de midazolam et de triazolam et prolonge leur demi-vie. Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription de benzodiazépines à action brève métabolisées par la voie du CYP3A4 chez des patients recevant du diltiazem.

Le diltiazem peut augmenter la biodisponibilité des antidépresseurs tricycliques.

Corticostéroïdes (méthylprednisolone): Inhibition du métabolisme de la méthylprednisolone (CYP3A4) et inhibition de la P-glycoprotéine: Le patient doit être surveillé lors de l’instauration du traitement par la méthylprednisolone. Un ajustement de la dose de méthylprednisolone peut être nécessaire.

Statines (simvastatine, atorvastatine, lovastatine): Le diltiazem est un inhibiteur du CYP3A4 et il a été démontré qu’il augmente significativement l’ASC de certaines statines. Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse due aux statines métabolisées par le CYP3A4 peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante de diltiazem. Lorsque cela est possible, une statine non métabolisée par le CYP3A4 doit être utilisée en même temps que du diltiazem, sinon une surveillance étroite des signes et des symptômes d’une toxicité potentielle par les statines est nécessaire.

Les capsules ADIZEM-XL ne doivent pas être prises en même temps que l’alcool, car elles peuvent augmenter la vitesse de libération du diltiazem à partir de la préparation à libération prolongée. De plus, la combinaison d’alcool et de diltiazem peut avoir un effet vasodilatateur additif.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du diltiazem chez les femmes enceintes sont très limitées. Il a été démontré que le diltiazem est toxique pour la reproduction chez certaines espèces animales (rat, souris, lapin). Le diltiazem est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3), ainsi que chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace.

Allaitement maternel

Le diltiazem est excrété dans le lait maternel à de faibles concentrations. L’allaitement pendant la prise de ce médicament doit être évité. Si l’utilisation du diltiazem est considérée comme médicalement nécessaire, une autre méthode d’alimentation du nourrisson devrait être mise en place.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il a été rapporté que le diltiazem provoque des effets indésirables tels que des vertiges (communs) et des malaises (fréquents), qui peuvent altérer la capacité des patients à conduire ou à faire fonctionner les machines dans une mesure variable en fonction du dosage et de la sensibilité individuelle. Cependant, aucune étude n’a été réalisée. Par conséquent, les patients ne doivent pas conduire ou utiliser des machines si elles sont touchées.

4.8 Effets indésirables

Les fréquences suivantes constituent la base de l’évaluation des effets indésirables:

Très commun (≥1 / 10);

Commun (≥1 / 100 à <1/10);

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100);

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000);

Très rare (<1/10 000);

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Très commun

Commun

Rare

Rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles psychiatriques

Nervosité, insomnie

Changements d’humeur (y compris la dépression)

Troubles du système nerveux

Maux de tête, vertiges

Syndrome extrapyramidal

Troubles cardiaques

Bloc auriculo-ventriculaire (peut être de premier, deuxième ou troisième degré, bloc de branche peut se produire), palpitations

Bradycardie

Bloc sino-auriculaire, insuffisance cardiaque congestive

Troubles vasculaires

Flushing

Hypotension orthostatique

Vascularite (y compris la vascularite leucocytoclasique), hypotension

Problèmes gastro-intestinaux

Constipation, dyspepsie, douleurs gastriques, nausées

Vomissements, diarrhée

Bouche sèche

Hyperplasie gingivale

Troubles hépatobiliaires

Augmentation des enzymes hépatiques (augmentation de l’AST, de l’ALT, de la LDH et de l’ALP)

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Érythème

Prurit

Urticaire

Photosensibilité (y compris la kératose lichénoïde sur les zones exposées au soleil), œdème angioneurotique, éruption cutanée, érythème polymorphe (y compris syndrome de Steven-Johnson et nécrolyse épidermique toxique), hyperhidrose, dermatite exfoliatrice, pustulose exanthématique aiguë généralisée, érythème parfois desquamatif avec ou sans fièvre, allergique dermatite

Système reproducteur et troubles mammaires

Gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème périphérique

Malaise, fatigue

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les effets cliniques d’un surdosage aigu peuvent impliquer une hypotension prononcée pouvant entraîner un collapsus, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique et des troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.

Le traitement en milieu hospitalier comprendra un lavage gastrique et / ou une diurèse osmotique.

Les troubles de la conduction peuvent être gérés par une stimulation cardiaque temporaire.

Traitements correctifs proposés: atropine, vasopresseurs, agents inotropes, perfusion de glucagon et de gluconate de calcium.

Une bradycardie symptomatique et un bloc auriculo-ventriculaire de haut grade peuvent réagir à l’atropine et à l’isoprénaline.

La formulation utilise un système de libération prolongée qui continuera à libérer du diltiazem pendant quelques heures.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: bloqueur sélectif des canaux calciques avec effets cardiaques directs

Code ATC: C08D B01

Le diltiazem est un antagoniste du calcium. Il limite l’entrée lente des ions calcium dans la cellule et réduit ainsi la libération de calcium dans les réserves du réticulum sarcoplasmique. Cela entraîne une réduction de la quantité de calcium intracellulaire disponible et par conséquent une réduction de la consommation d’oxygène myocardique, une dilatation des artères coronaires petites et grandes, une vasodilatation périphérique légère, des effets dromotropes négatifs. , (5) les effets réflexes et inotropes positifs réflexes dus à l’activité sympathique réflexe sont partiellement inhibés et entraînent une légère réduction ou aucun changement de la fréquence cardiaque.

L’effet antihypertenseur est dû à la réduction de la résistance vasculaire périphérique.

L’effet anti-angineux est dû à une réduction de la résistance périphérique, diminuant ainsi la post-charge, tandis qu’une réduction du tonus vasomoteur de la circulation coronaire maintient le flux sanguin coronaire. La contractilité cardiaque et la fraction d’éjection ventriculaire sont inchangées. Le diltiazem augmente la capacité d’effort et améliore les indices d’ischémie myocardique chez l’angor. Le diltiazem soulage le spasme de l’angine vasospastique (Prinzmetal).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Une dose orale de diltiazem est presque complètement absorbée. Malgré cela, le diltiazem a une faible biodisponibilité en raison d’un métabolisme de premier passage important. Ce processus est saturable à des doses plus élevées du médicament, ce qui entraîne une accumulation non linéaire et des concentrations sanguines plus élevées à l’état d’équilibre que ce que l’on pourrait attendre de celles qui suivent une dose unique.

Les capsules ADIZEM-XL réduisent le degré de saturation en présentant le diltiazem de manière retardée, éliminant ainsi les pics de concentration élevés de la phase d’absorption. Ceci permet à la capsule d’être administrée une fois par jour.

Lors d’études pharmacocinétiques chez des volontaires sains, le diltiazem a été bien absorbé. Les capsules à libération contrôlée ont fourni une absorption prolongée du médicament, produisant des concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre entre 4 et 14 heures après la dose. La disponibilité de diltiazem à partir de capsules ADIZEM-XL 120 mg (od) par rapport à une préparation de 60 mg de diltiazem à libération prolongée (bd) était d’environ 79% à l’état d’équilibre. De même, la disponibilité du diltiazem de la gélule de 240 mg (od) par rapport aux comprimés ADIZEM-SR de 120 mg (bd) était d’environ 78%. L’ampleur de l’absorption du diltiazem n’a pas été affectée lorsque les capsules ADIZEM-XL ont été co-administrées avec un repas riche en graisses.

Distribution

Le diltiazem a un volume de distribution élevé avec des résultats d’étude typiques dans la gamme de 3-11 litres / kg. La liaison aux protéines est d’environ 80% et n’est pas dépendante de la concentration à des niveaux susceptibles d’être trouvés cliniquement. La liaison aux protéines ne semble pas être influencée par la phénylbutazone, la warfarine, le propranolol, l’acide salicylique ou la digoxine.

Biotransformation

Le diltiazem est largement métabolisé par le foie. Le métabolite desacétyle est considéré comme étant environ 25% à 50% comme un vasodilatateur coronarien puissant comme le diltiazem et est présent dans le plasma à des concentrations de 10% à 20% du parent.

Élimination

La demi-vie d’élimination moyenne du diltiazem est d’environ 4 heures, mais elle est prolongée à partir de formulations à libération prolongée. Les concentrations plasmatiques moyennes chez les sujets âgés et les insuffisants rénaux et hépatiques sont plus élevées que chez les sujets jeunes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Génotoxicité et cancérogénicité

Le diltiazem n’était pas génotoxique lorsqu’il était testé in vitro dans deux tests de mutation bactérienne avec et sans activation métabolique, et dans deux essais de clastogénicité.

Le diltiazem n’était pas cancérogène dans deux études de cancérogénicité à long terme chez le rat et la souris.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Le diltiazem était toxique pour l’embryon en développement dans des études sur des souris, des rats et des lapins lorsqu’il a été administré à la mère à des stades critiques du développement d’un organe. Des malformations squelettiques se sont produites dans les membres, la queue et les côtes des trois espèces.

Le diltiazem a eu un effet négatif sur la fertilité masculine chez les rats, avec une diminution du nombre de spermatozoïdes, de la motilité des spermatozoïdes et du poids de l’épididyme, bien que ces effets soient réversibles à l’arrêt du traitement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

La cellulose microcristalline

Ethylcellulose N10

Silice colloïdale anhydre

Polysorbate 80

Sebacate de dibutyle

Stéarate de magnésium

Coquilles de capsules

Oxyde de fer (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Laurylsulfate de sodium

Gélatine

Erythrosine (E127) (non présente dans la capsule de 200 mg)

Carmine d’indigo (E132) (non présent dans la capsule de 200 mg)

Brevet bleu V (E131) (capsule de 300 mg seulement)

Encre à imprimer

Gomme laque

Simeticone

Propylène glycol

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

Aucun connu

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées PVC / PVdC avec feuille d’aluminium (contenant 28 capsules).

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Aucun.

7. Titulaire de l’autorisation

Napp Pharmaceuticals Ltd

Cambridge Science Park

Milton Road

Cambridge CB4 0GW

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16950 / 0010-0013, 0121

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Capsules ADIZEM-XL 120 mg, 180 mg, 240 mg, 300 mg:

11 août 1993/23 septembre 2003

Capsules ADIZEM-XL 200 mg:

10 septembre 2001/23 septembre 2003

10. Date de révision du texte

07 avril 2017

11. Catégorie juridique

POM

Les capsules ADIZEM-XL font l’objet du brevet GB 2 258 613.

® Le périphérique Napp et ADIZEM sont des marques déposées.

© 2009-2011 Napp Pharmaceuticals Ltd.