Abraxane 5 mg / ml poudre pour suspension pour perfusion


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1. Nom du médicament

Abraxane 5 mg / ml poudre pour suspension pour perfusion.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 100 mg de paclitaxel formulé sous forme de nanoparticules liées à l’albumine.

Chaque flacon contient 250 mg de paclitaxel formulé sous forme de nanoparticules liées à l’albumine.

Après reconstitution, chaque ml de suspension contient 5 mg de paclitaxel formulés sous forme de nanoparticules liées à l’albumine.

Excipients à effet connu

Chaque ml de concentré contient 0,183 mmol de sodium, soit 4,2 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour suspension pour perfusion.

La suspension reconstituée a un pH de 6-7,5 et une osmolalité de 300-360 mOsm / kg.

La poudre est blanche à jaune.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Abraxane en monothérapie est indiqué pour le traitement du cancer du sein métastatique chez les patients adultes qui ont échoué dans le traitement de première intention d’une maladie métastatique et pour lesquels un traitement standard contenant des anthracyclines n’est pas indiqué (voir rubrique 4.4).

Abraxane en association avec la gemcitabine est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’adénocarcinome métastatique du pancréas.

Abraxane en association avec le carboplatine est indiqué pour le traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules chez les patients adultes qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et / ou à une radiothérapie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Abraxane ne doit être administré que sous la supervision d’un oncologue qualifié dans des unités spécialisées dans l’administration d’agents cytotoxiques. Il ne devrait pas être substitué à ou avec d’autres formulations de paclitaxel.

Posologie

Cancer du sein

La dose recommandée d’Abraxane est de 260 mg / m 2 administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes toutes les 3 semaines.

Ajustements de dose pendant le traitement du cancer du sein

Les patients qui présentent une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500 cellules / mm 3 pendant une semaine ou plus) ou une neuropathie sensorielle grave au cours du traitement par Abraxane doivent réduire la dose à 220 mg / m 2 pour les cycles suivants. Après la récurrence d’une neutropénie sévère ou d’une neuropathie sensorielle sévère, une réduction supplémentaire de la dose doit être effectuée à 180 mg / m 2 . Abraxane ne doit pas être administré avant que le nombre de neutrophiles ne dépasse> 1500 cellules / mm 3 . Pour la neuropathie sensorielle de grade 3, suspendre le traitement jusqu’à la résolution du grade 1 ou 2, suivi d’une réduction de la dose pour tous les cycles subséquents.

Adénocarcinome pancréatique

La dose recommandée d’Abraxane en association avec la gemcitabine est de 125 mg / m 2 administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La dose simultanée recommandée de gemcitabine est de 1000 mg / m 2 administrée par voie intraveineuse pendant 30 minutes immédiatement après l’administration d’Abraxane aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Ajustements posologiques pendant le traitement de l’adénocarcinome pancréatique

Tableau 1: Réduction du niveau de dose chez les patients atteints d’adénocarcinome pancréatique

Niveau de dose

Dose d’Abraxane (mg / m 2 )

Dose de gemcitabine (mg / m2)

Dose complète

125

1000

1 re réduction du niveau de dose

100

800

2 e réduction du niveau de dose

75

600

Si une réduction de dose supplémentaire est nécessaire

Cesser le traitement

Cesser le traitement

Tableau 2: Modifications posologiques de la neutropénie et / ou de la thrombocytopénie au début d’un cycle ou au cours d’un cycle chez des patients atteints d’adénocarcinome pancréatique

Journée du vélo

Nombre d’ANC

(cellules / mm 3 )

La numération plaquettaire

(cellules / mm 3 )

Abraxane Dose

Dose de gemcitabine

Jour 1

<1500

OU

<100 000

Retarder les doses jusqu’à la récupération

Jour 8

≥ 500 mais <1000

OU

≥ 50 000 mais <75 000

Réduire les doses 1 niveau de dose

<500

OU

<50 000

Retenir les doses

Jour 15: Si les doses du jour 8 ont été administrées sans modification:

Jour 15

≥ 500 mais <1000

OU

≥ 50 000 mais <75 000

Traiter avec le niveau de dose du jour 8 et suivre avec les facteurs de croissance WBC

OU

Réduire les doses 1 dose à partir des doses du jour 8

<500

OU

<50 000

Retenir les doses

Jour 15: Si les doses du jour 8 ont été réduites:

Jour 15

≥ 1000

ET

≥ 75 000

Revenez aux niveaux de dose du jour 1 et suivez avec les facteurs de croissance de WBC

OU

Traiter avec les mêmes doses que le jour 8

≥ 500 mais <1000

OU

≥ 50 000 mais <75 000

Traiter avec les niveaux de dose du jour 8 et suivre avec les facteurs de croissance WBC

OU

Réduire les doses 1 dose à partir des doses du jour 8

<500

OU

<50 000

Retenir les doses

Jour 15: Les doses du jour 8 ont été retenues:

Jour 15

≥ 1000

ET

≥ 75 000

Revenez aux niveaux de dose du jour 1 et suivez avec les facteurs de croissance de WBC

OU

Réduire les doses 1 dose à partir des doses du jour 1

≥ 500 mais <1000

OU

≥ 50 000 mais <75 000

Réduire 1 niveau de dose et suivre avec les facteurs de croissance WBC

OU

Réduire les doses 2 doses à partir des doses du jour 1

<500

OU

<50 000

Retenir les doses

Abréviations: ANC = nombre absolu de neutrophiles; WBC = globule blanc

Tableau 3: Modifications posologiques pour d’autres effets indésirables chez les patients atteints d’adénocarcinome pancréatique

Réaction indésirable

(ADR)

Abraxane Dose

Dose de gemcitabine

Neutropénie fébrile :

Grade 3 ou 4

Retenir les doses jusqu’à ce que la fièvre se résorbe et que les NNA ≥ 1500; reprendre au niveau de dose inférieur suivant a

Neuropathie périphérique :

Grade 3 ou 4

Retenir la dose jusqu’à amélioration ≤ Grade 1; reprendre au niveau de dose inférieur suivant a

Traiter avec la même dose

Toxicité cutanée

Grade 2 ou 3

Réduire au niveau de dose inférieur suivant a ; interrompre le traitement si l’ADR persiste

Toxicité gastro-intestinale:

Mucite ou diarrhée de grade 3

Retenir les doses jusqu’à amélioration ≤ Grade 1; reprendre au niveau de dose inférieur suivant a

une. Voir le tableau 1 pour les réductions du niveau de dose

Cancer du poumon non à petites cellules:

La dose recommandée d’Abraxane est de 100 mg / m2 administrée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours. La dose recommandée de carboplatine est de 6 mg • min / mL au jour 1 seulement de chaque cycle de 21 jours, débutant immédiatement après la fin de l’administration d’Abraxane.

Ajustements de dose pendant le traitement du cancer du poumon non à petites cellules:

Abraxane ne doit pas être administré le jour 1 d’un cycle jusqu’à ce que le nombre absolu de neutrophiles (NAN) soit ≥ 1500 cellules / mm 3 et que le nombre de plaquettes soit ≥ 100 000 cellules / mm 3 . Pour chaque dose hebdomadaire subséquente d’Abraxane, les patients doivent présenter un ANC ≥ 500 cellules / mm 3 et des plaquettes> 50 000 cellules / mm 3 ou la dose doit être différée jusqu’à ce que la numération se rétablisse. Lorsque les numérations se rétablissent, reprendre le traitement la semaine suivante selon les critères du tableau 4. Réduire la dose subséquente seulement si les critères du tableau 4 sont respectés.

Tableau 4: Réduction de la dose pour les toxicités hématologiques chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules

Toxicité hématologique

Occurrence

Dose d’Abraxane

(mg / m 2 ) 1

Dose de carboplatine

(AUC mg • min / mL) 1

Nadir ANC <500 / mm 3 avec fièvre neutropénique> 38 ° C

OU

Retard du cycle suivant dû à une neutropénie persistante2 (Nadir ANC <1500 / mm 3 )

OU

Nadir ANC <500 / mm 3 pour> 1 semaine

Premier

75

4,5

Seconde

50

3,0

Troisième

Arrêtez le traitement

Plaquettes de Nadir <50 000 / mm 3

Premier

75

4,5

Seconde

Arrêtez le traitement

1 Au jour 1 du cycle de 21 jours, réduisez la dose d’Abraxane et de carboplatine simultanément. Au jour 8 ou 15 du cycle de 21 jours, réduisez la dose d’Abraxane; réduire la dose de carboplatine dans le cycle suivant.

2 Maximum de 7 jours après la première dose du prochain cycle.

Pour la toxicité cutanée de grade 2 ou 3, la diarrhée de grade 3 ou la mucosite de grade 3, interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité atteigne ≤ 1, puis recommencer le traitement selon les recommandations du tableau 5. Pour la neuropathie périphérique de grade 3 ≤ Grade 1. Le traitement peut être repris à la dose plus faible suivante dans les cycles suivants selon les directives du Tableau 5. Pour toute autre toxicité non hématologique de Grade 3 ou 4, interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité atteigne ≤ Grade 2, puis recommencer le traitement conformément aux directives du tableau 5.

Tableau 5: Réduction de la dose pour les toxicités non hématologiques chez les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules

Toxicité non-hématologique

Occurrence

Dose d’Abraxane

(mg / m 2 ) 1

Dose de carboplatine

(AUC mg • min / mL) 1

Toxicité cutanée de grade 2 ou 3

Diarrhée de grade 3

Mucite de grade 3

≥ Neuropathie périphérique de grade 3

Toute autre toxicité non hématologique de grade 3 ou 4

Premier

75

4,5

Seconde

50

3,0

Troisième

Arrêtez le traitement

Toxicité cutanée de grade 4, diarrhée ou mucite

Premier

Arrêtez le traitement

1 Au jour 1 du cycle de 21 jours, réduisez la dose d’Abraxane et de carboplatine simultanément. Au jour 8 ou 15 du cycle de 21 jours, réduisez la dose d’Abraxane; réduire la dose de carboplatine dans le cycle suivant.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale> 1 à 1,5 x LSN et aspartate aminotransférase [AST] ≤ 10 x LSN), aucun ajustement posologique n’est requis, quelle que soit l’indication. Traiter avec les mêmes doses que les patients ayant une fonction hépatique normale.

Pour les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique et les patientes atteintes d’un cancer du poumon non à petites cellules présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale> 1,5 à ≤ 5 x LSN et AST ≤ 10 x LSN), une réduction de 20% est recommandée. La dose réduite peut être augmentée à la dose pour les patients avec une fonction hépatique normale si le patient tolère le traitement pendant au moins deux cycles (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients présentant un adénocarcinome métastatique du pancréas présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Pour les patients avec bilirubine totale> 5 x LSN ou AST> 10 x LSN, il n’y a pas suffisamment de données pour permettre des recommandations posologiques indépendamment de l’indication (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’ajustement de la dose initiale d’Abraxane n’est pas requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 à <90 ml / min). Les données disponibles sont insuffisantes pour recommander des modifications posologiques d’Abraxane chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine estimée <30 ml / min) (voir rubrique 5.2).

Les personnes plus âgées

Aucune autre réduction posologique, autre que celles pour tous les patients, n’est recommandée chez les patients de 65 ans et plus.

Sur les 229 patients de l’étude randomisée ayant reçu Abraxane en monothérapie pour un cancer du sein, 13% avaient au moins 65 ans et moins de 2% avaient 75 ans et plus. Aucune toxicité n’est survenue plus fréquemment chez les patients âgés d’au moins 65 ans traités par Abraxane. Cependant, une analyse subséquente chez 981 patients recevant Abraxane en monothérapie pour cancer du sein métastatique, dont 15% étaient âgés de ≥ 65 ans et 2% étaient ≥ 75 ans, a montré une incidence plus élevée d’épistaxis, de diarrhée, de déshydratation, de fatigue et d’œdème périphérique. patients ≥ 65 ans.

Parmi les 421 patients atteints d’adénocarcinome pancréatique dans l’étude randomisée ayant reçu Abraxane en association avec la gemcitabine, 41% avaient 65 ans et plus et 10% avaient 75 ans et plus. Chez les patients âgés de 75 ans et plus ayant reçu Abraxane et la gemcitabine, l’incidence des effets indésirables graves et des effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement a été plus élevée (voir rubrique 4.4). Les patients présentant un adénocarcinome pancréatique âgé de 75 ans et plus doivent être soigneusement évalués avant d’envisager le traitement (voir rubrique 4.4).

Parmi les 514 patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules dans l’étude randomisée ayant reçu Abraxane en association avec le carboplatine, 31% avaient 65 ans ou plus et 3,5% avaient 75 ans ou plus. Les événements de myélosuppression, de neuropathie périphérique et d’arthralgie étaient plus fréquents chez les patients de 65 ans et plus que chez les patients de moins de 65 ans. L’expérience d’Abraxane / carboplatine est limitée chez les patients de 75 ans et plus.

Une modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients présentant des tumeurs solides avancées indique que les patients âgés de 65 ans et plus peuvent être plus susceptibles de développer une neutropénie au cours du premier cycle de traitement.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Abraxane chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies.

Il n’y a pas d’utilisation pertinente d’Abraxane dans la population pédiatrique dans l’indication du cancer du sein métastatique ou de l’adénocarcinome pancréatique ou du cancer du poumon non à petites cellules.

Méthode d’administration

Administrer la suspension d’Abraxane reconstituée par voie intraveineuse en utilisant un dispositif de perfusion incorporant un filtre de 15 μm. Après l’administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour assurer l’administration de la dose complète.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Allaitement (voir rubrique 4.6).

Les patients qui ont un nombre initial de neutrophiles <1500 cellules / mm 3 .

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’Abraxane est une formulation de paclitaxel à base de nanoparticules liée à l’albumine, qui peut avoir des propriétés pharmacologiques sensiblement différentes de celles des autres formulations de paclitaxel (voir rubriques 5.1 et 5.2). Il ne devrait pas être substitué à ou avec d’autres formulations de paclitaxel.

Hypersensibilité

De rares cas de réactions d’hypersensibilité graves, y compris de très rares cas de réactions anaphylactiques avec issue fatale, ont été signalés. Si une réaction d’hypersensibilité se produit, le médicament doit être arrêté immédiatement, un traitement symptomatique doit être initié et le patient ne doit pas être réexposé au paclitaxel.

Hématologie

La suppression de la moelle osseuse (principalement neutropénie) se produit fréquemment avec Abraxane. La neutropénie est dose-dépendante et une toxicité limitant la dose. Une surveillance fréquente du nombre de globules sanguins doit être effectuée pendant le traitement par Abraxane. Les patients ne doivent pas être retraités avec des cycles subséquents d’Abraxane jusqu’à ce que les neutrophiles se rétablissent à> 1500 cellules / mm 3 et que les plaquettes se rétablissent à> 100 000 cellules / mm 3 (voir rubrique 4.2).

Neuropathie

La neuropathie sensorielle se produit fréquemment avec Abraxane, bien que le développement de symptômes sévères est moins commun. La survenue d’une neuropathie sensorielle de grade 1 ou 2 ne nécessite généralement pas de réduction de dose. Lorsque Abraxane est utilisé en monothérapie, si une neuropathie sensorielle de grade 3 se développe, le traitement doit être suspendu jusqu’à ce qu’une résolution de grade 1 ou 2 suivie d’une réduction de dose pour tous les cycles ultérieurs d’Abraxane soit recommandée (voir rubrique 4.2). Pour l’utilisation combinée d’Abraxane et de gemcitabine, si la neuropathie périphérique de Grade 3 ou plus se développe, retenir Abraxane; poursuivre le traitement par la gemcitabine à la même dose. Reprendre Abraxane à dose réduite lorsque la neuropathie périphérique s’améliore au Grade 0 ou 1 (voir rubrique 4.2). Pour l’utilisation combinée d’Abraxane et de carboplatine, si une neuropathie périphérique de grade 3 ou supérieur se développe, le traitement doit être interrompu jusqu’à amélioration au grade 0 ou 1 suivi d’une réduction de dose pour tous les cycles subséquents d’Abraxane et de carboplatine (voir rubrique 4.2).

État septique

Un sepsis a été rapporté à un taux de 5% chez les patients avec ou sans neutropénie ayant reçu Abraxane en association avec la gemcitabine. Les complications dues au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier l’obstruction biliaire ou la présence d’endoprothèse biliaire, ont été identifiées comme des facteurs contributifs significatifs. Si un patient devient fébrile (quel que soit le nombre de neutrophiles), initier un traitement avec des antibiotiques à large spectre. En cas de neutropénie fébrile, suspendre Abraxane et la gemcitabine jusqu’à ce que la fièvre se résorpe et que la NAN soit ≥ 1500 cellules / mm 3 , puis reprendre le traitement à des doses réduites (voir rubrique 4.2).

Pneumopathie

Une pneumonite est survenue chez 1% des patients traités par Abraxane en monothérapie et chez 4% des patients traités par Abraxane en association avec la gemcitabine. Surveiller étroitement tous les patients pour les signes et les symptômes de la pneumonie. Après avoir écarté l’étiologie infectieuse et posé un diagnostic de pneumonite, arrêter définitivement le traitement par Abraxane et la gemcitabine et initier rapidement un traitement approprié et des mesures de soutien (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Étant donné que la toxicité du paclitaxel peut être augmentée en cas d’insuffisance hépatique, l’administration d’Abraxane chez les patients atteints d’insuffisance hépatique doit être effectuée avec prudence. Les patients atteints d’insuffisance hépatique peuvent présenter un risque accru de toxicité, en particulier de myélosuppression; ces patients doivent être étroitement surveillés pour le développement d’une myélosuppression profonde.

Abraxane n’est pas recommandé chez les patients dont la bilirubine totale est> 5 x LSN ou AST> 10 x LSN. En outre, Abraxane n’est pas recommandé chez les patients présentant un adénocarcinome métastatique du pancréas présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale> 1,5 x LSN et AST ≤ 10 x LSN) (voir rubrique 5.2).

Cardiotoxicité

Des cas rares d’insuffisance cardiaque congestive et de dysfonction ventriculaire gauche ont été observés chez des patients traités par Abraxane. La plupart des individus étaient auparavant exposés à des médicaments cardiotoxiques tels que les anthracyclines ou avaient des antécédents cardiaques sous-jacents. Ainsi, les patients traités par Abraxane doivent faire l’objet d’une surveillance vigilante de la part des médecins pour la survenue d’événements cardiaques.

Métastases du SNC

L’efficacité et l’innocuité d’Abraxane chez les patients atteints de métastases du système nerveux central (SNC) n’ont pas été établies. Les métastases du SNC ne sont généralement pas bien contrôlées par une chimiothérapie systémique.

Symptômes gastro-intestinaux

Si les patients éprouvent des nausées, des vomissements et de la diarrhée après l’administration d’Abraxane, ils peuvent être traités avec des anti-émétiques et des agents constipants couramment utilisés.

Patients de 75 ans et plus

Pour les patients de 75 ans et plus, aucun avantage pour le traitement combiné d’Abraxane et de gemcitabine par rapport à la monothérapie gemcitabine a été démontré. Chez les personnes très âgées (≥ 75 ans) ayant reçu Abraxane et la gemcitabine, l’incidence des effets indésirables graves et indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement était plus élevée, notamment les toxicités hématologiques, la neuropathie périphérique, la perte d’appétit et la déshydratation. Les patients atteints d’un adénocarcinome pancréatique âgé de 75 ans et plus doivent être évalués avec soin pour leur capacité à tolérer Abraxane en association avec la gemcitabine en tenant compte des performances, des comorbidités et du risque accru d’infections (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Autre

Bien que des données limitées soient disponibles, aucun avantage clair en termes de survie globale prolongée n’a été démontré chez les patients atteints d’adénocarcinome pancréatique avec des taux normaux de CA 19-9 avant le début du traitement par Abraxane et la gemcitabine (voir rubrique 5.1).

L’erlotinib ne doit pas être coadministré avec Abraxane plus gemcitabine (voir rubrique 4.5).

Excipients

Après reconstitution, chaque ml d’Abraxane concentré contient 0,183 mmol de sodium, soit 4,2 mg de sodium. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le métabolisme du paclitaxel est en partie catalysé par les isoenzymes CYP2C8 et CYP3A4 du cytochrome P450 (voir rubrique 5.2). Par conséquent, en l’absence d’étude d’interaction médicamenteuse pharmacocinétique, la prudence s’impose lors de l’administration concomitante de paclitaxel et de médicaments connus pour inhiber le CYP2C8 ou le CYP3A4 (p. Ex. Kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir). , saquinavir, indinavir et nelfinavir) car la toxicité du paclitaxel peut être augmentée en raison d’une exposition plus élevée au paclitaxel. L’administration concomitante de paclitaxel et de médicaments connus pour induire le CYP2C8 ou le CYP3A4 (p. Ex. Rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) est déconseillée, car l’efficacité pourrait être compromise en raison d’expositions plus faibles au paclitaxel.

Le paclitaxel et la gemcitabine ne partagent pas une voie métabolique commune. La clairance du paclitaxel est principalement déterminée par le métabolisme médié par le CYP2C8 et le CYP3A4, suivie par l’excrétion biliaire, tandis que la gemcitabine est inactivée par la cytidine désaminase suivie d’une excrétion urinaire. Les interactions pharmacocinétiques entre Abraxane et la gemcitabine n’ont pas été évaluées chez l’humain.

Une étude pharmacocinétique a été menée avec Abraxane et le carboplatine chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules. Il n’y avait pas d’interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes entre Abraxane et le carboplatine.

Abraxane est indiqué en monothérapie pour le cancer du sein, en association avec la gemcitabine pour l’adénocarcinome pancréatique, ou en association avec le carboplatine pour le cancer du poumon non à petites cellules (voir rubrique 4.1). Abraxane ne doit pas être utilisé en association avec d’autres agents anticancéreux.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les mâles et les femelles

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu’à un mois après avoir reçu un traitement par Abraxane. Il est conseillé aux patients masculins traités par Abraxane de ne pas avoir d’enfant pendant et jusqu’à six mois après le traitement.

Grossesse

Les données sur l’utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte sont très limitées. Le paclitaxel est soupçonné de causer de graves malformations congénitales lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Abraxane ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, sauf si l’état clinique de la mère nécessite un traitement par paclitaxel.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel. En raison des effets indésirables graves potentiels chez les nourrissons qui allaitent, Abraxane est contre-indiqué pendant l’allaitement. L’allaitement doit être interrompu pendant toute la durée du traitement.

La fertilité

Abraxane a induit l’infertilité chez les rats mâles (voir rubrique 5.3). Les patients masculins doivent demander conseil sur la conservation des spermatozoïdes avant le traitement en raison de la possibilité d’infertilité irréversible due au traitement par Abraxane.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Abraxane a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Abraxane peut provoquer des effets indésirables tels que la fatigue (très fréquente) et des vertiges (fréquents) qui peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devraient être avisés de ne pas conduire et utiliser de machines s’ils se sentent fatigués ou étourdis.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables cliniquement significatifs les plus fréquemment associés à l’utilisation d’Abraxane ont été la neutropénie, la neuropathie périphérique, l’arthralgie / myalgie et les troubles gastro-intestinaux.

La fréquence des effets indésirables associés à l’administration d’Abraxane est indiquée au tableau 6 (Abraxane en monothérapie) et au tableau 7 (Abraxane en association avec la gemcitabine) et au tableau 9 (Abraxane en association avec le carboplatine).

Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1 / 1000), très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Cancer du sein (Abraxane administré en monothérapie)

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 6 dresse la liste des effets indésirables associés à l’administration d’Abraxane à des patients dans le cadre desquels Abraxane a été administré en monothérapie à n’importe quelle dose dans n’importe quelle indication (N = 789).

Tableau 6: Effets indésirables rapportés avec Abraxane en monothérapie à n’importe quelle dose dans des études cliniques

Infections et infestations

Fréquent : Infection, infection des voies urinaires, folliculite, infection des voies respiratoires supérieures, candidose, sinusite

Peu fréquent : candidose buccale, rhinopharyngite, cellulite, herpès simplex, infection virale, pneumonie, infection liée à un cathéter, infection fongique, zona, infection au site d’injection, septicémie 2 , sepsie neutropénique 2

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Peu fréquent: Douleur métastatique, nécrose tumorale

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très fréquent : Neutropénie, anémie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie, suppression de la moelle osseuse

Fréquent : neutropénie fébrile

Rare : Pancytopénie

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent 1 : Hypersensibilité

Rare: hypersensibilité sévère

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun: Anorexie

Fréquent: déshydratation, diminution de l’appétit, hypokaliémie

Peu fréquent: hypophosphatémie, rétention d’eau, hypoalbuminémie, polydipsie, hyperglycémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hyponatrémie.

Troubles psychiatriques

Fréquent : Insomnie, dépression, anxiété

Peu fréquent : Agitation

Troubles du système nerveux

Très fréquent : neuropathie périphérique, neuropathie, hypoesthésie, paresthésie

Fréquent : neuropathie sensorielle périphérique, céphalée, dysgueusie, vertiges, neuropathie motrice périphérique, ataxie, troubles sensoriels, somnolence

Peu fréquent : polyneuropathie, aréflexie, dyskinésie, hyporéflexie, névralgie, perte sensorielle, syncope, vertiges posturaux, douleurs neuropathiques, tremblements

Troubles oculaires

Fréquent: augmentation du larmoiement, vision floue, sécheresse oculaire, kératoconjonctivite sèche, madarose

Peu fréquent : Irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, acuité visuelle réduite, conjonctivite, troubles visuels, prurit oculaire, kératite

Rare : Œdème maculaire cystoïde 2

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent : Vertigo

Peu fréquent : douleur à l’oreille, acouphène

Troubles cardiaques

Fréquent : tachycardie, arythmie, tachycardie supraventriculaire

Rares: bradycardie, arrêt cardiaque, dysfonction ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire 2

Troubles vasculaires

Fréquent : Bouffées de chaleur, bouffées de chaleur, hypertension, lymphoedème

Peu fréquent : Hypotension, froid périphérique, hypotension orthostatique

Rare: Thrombose

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent : pneumonie interstitielle 3 , dyspnée, épistaxis, douleur pharyngolaryngée, toux, rhinite, rhinorrhée

Peu fréquent : toux productive, dyspnée d’effort, congestion des sinus, diminution des bruits respiratoires, épanchement pleural, rhinite allergique, enrouement, congestion nasale, sécheresse nasale, respiration sifflante, embolie pulmonaire, thromboembolie pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Très fréquent : nausée, diarrhée, vomissement, constipation, stomatite

Fréquent : douleur abdominale, distension abdominale, douleur abdominale supérieure, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, hypoesthésie orale

Peu fréquent : Dysphagie, flatulence, glossodynie, sécheresse de la bouche, douleur gingivale, selles molles, oesophagite, douleur abdominale basse, ulcération de la bouche, douleur buccale, hémorragie rectale

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent : Hépatomégalie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun : Alopécie, éruption cutanée

Fréquent : Trouble des ongles, prurit, peau sèche, érythème, pigmentation / décoloration des ongles, hyperpigmentation de la peau, onycholyse, changements d’ongles

Peu fréquent : Sensibilité au lit d’ongle, urticaire, douleur cutanée, réaction de photosensibilité, trouble de la pigmentation, éruption prurigineuse, trouble cutané, hyperhidrose, onychomadèse, éruption érythémateuse, éruption cutanée généralisée, dermatite, sueurs nocturnes, éruption maculo-papuleuse, vitiligo, hypotrichose, gêne des ongles, prurit généralisé, éruption maculaire, éruption papuleuse, lésion cutanée, visage enflé

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson 2 , nécrolyse épidermique toxique 2

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun : Arthralgie, myalgie.

Fréquent : Douleur dans les extrémités, douleur osseuse, douleur dorsale, crampes musculaires, douleur des membres

Peu fréquent : Douleur dans la paroi thoracique, faiblesse musculaire, douleur au cou, douleur à l’aine, spasmes musculaires, douleur musculo-squelettique, douleur au flanc, malaise des membres, faiblesse musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent : Dysurie, pollakiurie, hématurie, nycturie, polyurie, incontinence urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Peu fréquent : Douleur mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun : Fatigue, asthénie, pyrexie

Fréquent : œdème périphérique, inflammation des muqueuses, douleur, raideurs, œdème, faiblesse, état de performance diminué, douleur thoracique, syndrome grippal, malaise, léthargie, hyperpyrexie

Peu fréquent : Gêne thoracique, démarche anormale, gonflement, réaction au site d’injection

Rare: Extravasation

Enquêtes

Fréquent : diminution du poids, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, diminution de l’hématocrite, diminution du nombre de globules rouges, augmentation de la température corporelle, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de la phosphatase alcaline du sang

Peu fréquent : Augmentation de la pression artérielle, augmentation du poids, élévation de la lactate déshydrogénase dans le sang, augmentation de la créatininémie, augmentation de la glycémie, augmentation du phosphore dans le sang, diminution du taux de potassium dans le sang, augmentation de la bilirubine

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Peu fréquent: Contusion

Rare: Phénomène de rappel de rayonnement, pneumopathie radique

MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités de réglementation.

SMQ = Requête MedDRA standardisée; SMQ est un regroupement de plusieurs termes préférés de MedDRA pour capturer un concept médical.

1 La fréquence des réactions d’hypersensibilité est calculée sur la base d’un cas clairement apparenté dans une population de 789 patients.

2 Tel que rapporté dans la surveillance après commercialisation d’Abraxane.

3 La fréquence de la pneumonite est calculée sur la base des données regroupées chez 1310 patients dans les essais cliniques recevant Abraxane en monothérapie pour le cancer du sein et pour d’autres indications utilisant la maladie pulmonaire interstitielle SMD de MedDRA. Voir la section 4.4.

Description des effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables les plus fréquents et les plus pertinents sur le plan clinique sont les suivants: 229 patients atteints d’un cancer du sein métastatique traités avec Abraxane 260 mg / m 2 une fois toutes les trois semaines dans l’étude clinique pivot de phase III.

Troubles du système sanguin et lymphatique

La neutropénie était la toxicité hématologique la plus importante (rapportée chez 79% des patients), rapidement réversible et dose-dépendante; une leucopénie a été rapportée chez 71% des patients. Une neutropénie de grade 4 (<500 cellules / mm 3 ) est survenue chez 9% des patients traités par Abraxane. Une neutropénie fébrile est survenue chez quatre patients sous Abraxane. Une anémie (Hb <10 g / dl) a été observée chez 46% des patients traités par Abraxane et elle était sévère (Hb <8 g / dl) dans trois cas. Une lymphopénie a été observée chez 45% des patients.

Troubles du système nerveux

En général, la fréquence et la gravité de la neurotoxicité dépendaient de la dose chez les patients traités par Abraxane. Une neuropathie périphérique (principalement neuropathie sensorielle de grade 1 ou 2) a été observée chez 68% des patients sous Abraxane, 10% étant de grade 3 et aucun cas de grade 4.

Problèmes gastro-intestinaux

Des nausées sont survenues chez 29% des patients et une diarrhée chez 25% des patients.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Une alopécie a été observée chez plus de 80% des patients traités par Abraxane. La majorité des événements d’alopécie se sont produits moins d’un mois après l’initiation d’Abraxane. Une perte de cheveux prononcée ≥50% est attendue pour la majorité des patients qui souffrent d’alopécie.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Une arthralgie est survenue chez 32% des patients sous Abraxane et sévère dans 6% des cas. Une myalgie est survenue chez 24% des patients sous Abraxane et sévère dans 7% des cas. Les symptômes étaient généralement transitoires, généralement survenus trois jours après l’administration d’Abraxane et résolus en une semaine.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie / Fatigue a été rapportée chez 40% des patients.

Adénocarcinome pancréatique (Abraxane administré en association avec la gemcitabine)

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables ont été évalués chez 421 patients traités par Abraxane en association avec la gemcitabine et 402 patients traités par gemcitabine en monothérapie et recevant un traitement systémique de première intention de l’adénocarcinome métastatique du pancréas dans un essai ouvert, randomisé, contrôlé et de phase III. Le tableau 7 énumère les effets indésirables évalués chez les patients atteints d’un adénocarcinome pancréatique traité par Abraxane en association avec la gemcitabine.

Tableau 7: Effets indésirables signalés avec Abraxane en association avec la gemcitabine (N = 421)

Infections et infestations

Fréquent : septicémie, pneumonie, candidose buccale

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très fréquent : Neutropénie, anémie, thrombocytopénie

Fréquent : Pancytopénie

Peu fréquent : Purpura thrombocytopénique thrombotique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent : déshydratation, diminution de l’appétit, hypokaliémie

Troubles psychiatriques

Très commun : Insomnie, dépression

Fréquent : anxiété

Troubles du système nerveux

Très fréquent : neuropathie périphérique 1 , dysgueusie, céphalée, vertiges

Peu fréquent : VII e paralysie nerveuse

Troubles oculaires

Fréquent : augmentation de la lacrimation

Peu fréquent : Œdème maculaire cystoïde

Troubles cardiaques

Fréquent : insuffisance cardiaque congestive, tachycardie

Troubles vasculaires

Fréquent : Hypotension, hypertension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun : dyspnée, épistaxis, toux

Fréquent : Pneumonite 2 , congestion nasale

Peu fréquent : Gorge sèche, sécheresse nasale

Problèmes gastro-intestinaux

Très fréquent : nausée, diarrhée, vomissement, constipation, douleur abdominale, douleur abdominale supérieure

Fréquent : stomatite, obstruction intestinale, colite, sécheresse buccale

Troubles hépatobiliaires

Fréquent : Cholangite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun : Alopécie, éruption cutanée

Fréquent : Prurit, peau sèche, troubles de l’ongle, bouffées vasomotrices

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent : Douleur dans l’extrémité, arthralgie, myalgie

Fréquent : Faiblesse musculaire, douleur osseuse

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent : Insuffisance rénale aiguë

Peu fréquent : Syndrome urémique hémolytique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Fatigue, œdème périphérique, pyrexie, asthénie, frissons

Fréquent : réaction au site d’injection

Enquêtes

Très fréquent : diminution du poids, augmentation de l’alanine aminotransférase

Fréquent : augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de la créatininémie

MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités de réglementation; SMQ = Requête MedDRA standardisée (un regroupement de plusieurs termes préférés de MedDRA pour capturer un concept médical).

1 Neuropathie périphérique évaluée à l’aide de la SMQ (large portée).

2 La pneumonite est évaluée à l’aide de la maladie pulmonaire interstitielle SMQ (large portée)

Dans cet essai ouvert, randomisé, contrôlé et de phase III, des effets indésirables ayant entraîné la mort dans les 30 jours suivant la dernière dose du médicament à l’étude ont été signalés chez 4% des patients recevant Abraxane en association avec la gemcitabine et chez 4% des patients recevant la gemcitabine en monothérapie. .

Description des effets indésirables sélectionnés

Ce qui suit sont les incidences les plus fréquentes et les plus importantes d’effets indésirables liés à 421 patients atteints d’adénocarcinome métastatique du pancréas traités avec 125 mg / m2 d’Abraxane en association avec la gemcitabine à la dose de 1000 mg / m2 administrée le 1er jour. 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours dans l’étude clinique de phase III.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Le tableau 8 présente la fréquence et la gravité des anomalies hématologiques détectées en laboratoire chez les patients traités par Abraxane en association avec la gemcitabine ou avec la gemcitabine.

Tableau 8: Anomalies hématologiques détectées en laboratoire dans un essai sur l’adénocarcinome pancréatique

Abraxane (125 mg / m2) / gemcitabine

Gemcitabine

1re à la 4e année

(%)

Grade 3-4

(%)

1re à la 4e année

(%)

Grade 3-4

(%)

Anémie a, b

97

13

96

12

Neutropénie a, b

73

38

58

27

Thrombocytopénie b, c

74

13

70

9

a 405 patients évalués dans le groupe traité par Abraxane / gemcitabine

b 388 patients évalués dans un groupe traité par gemcitabine

c 404 patients évalués dans le groupe traité par Abraxane / gemcitabine

Neuropathie périphérique

Chez les patients traités par Abraxane en association avec la gemcitabine, le délai médian avant la première apparition d’une neuropathie périphérique de grade 3 était de 140 jours. Le délai médian d’amélioration d’au moins une année était de 21 jours et le délai médian d’amélioration de la neuropathie périphérique de grade 3 au grade 0 ou 1 était de 29 jours. Parmi les patients ayant interrompu le traitement en raison d’une neuropathie périphérique, 44% (31/70 patients) ont pu reprendre Abraxane à une dose réduite. Aucun patient traité par Abraxane en association avec la gemcitabine n’a présenté de neuropathie périphérique de grade 4.

État septique

Un sepsis a été rapporté à un taux de 5% chez les patients avec ou sans neutropénie qui ont reçu Abraxane en association avec la gemcitabine au cours d’un essai sur l’adénocarcinome pancréatique. Les complications dues au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier l’obstruction biliaire ou la présence d’endoprothèse biliaire, ont été identifiées comme des facteurs contributifs significatifs. Si un patient devient fébrile (quel que soit le nombre de neutrophiles), initier un traitement avec des antibiotiques à large spectre. En cas de neutropénie fébrile, suspendre Abraxane et la gemcitabine jusqu’à ce que la fièvre se résorpe et que la NAN soit ≥ 1500 cellules / mm 3 , puis reprendre le traitement à des doses réduites (voir rubrique 4.2).

Pneumopathie

Une pneumonite a été rapportée à un taux de 4% avec l’utilisation d’Abraxane en association avec la gemcitabine.

Sur les 17 cas de pneumonite signalés chez des patients traités par Abraxane en association avec la gemcitabine, 2 ont eu une issue fatale. Surveiller les patients de près pour les signes et les symptômes de la pneumonie.

Après avoir écarté l’étiologie infectieuse et posé un diagnostic de pneumonite, arrêter définitivement le traitement par Abraxane et la gemcitabine et initier rapidement un traitement approprié et des mesures de soutien (voir rubrique 4.2).

Cancer du poumon non à petites cellules (Abraxane administré en association avec le carboplatine)

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 9 énumère les effets indésirables associés à l’administration d’Abraxane en association avec le carboplatine.

Tableau 9: Effets indésirables signalés avec Abraxane en association avec le carboplatine (N = 514)

Infections et infestations

Fréquent: Pneumonie, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, infection des voies urinaires

Peu fréquent: septicémie, candidose buccale

Troubles du système sanguin et lymphatique 1

Très fréquent: Neutropénie 1 , thrombocytopénie 1 , anémie 1 , leucopénie 1

Fréquent: neutropénie fébrile, lymphopénie

Peu fréquent: Pancytopénie

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent: Hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun: Diminution de l’appétit

Fréquent: déshydratation

Troubles psychiatriques

Fréquent: Insomnie

Troubles du système nerveux

Très commun: Neuropathie périphérique 2

Fréquent: Dysgueusie, maux de tête, vertiges

Troubles oculaires

Commun: Vision floue

Troubles vasculaires

Fréquent: Hypotension, hypertension

Peu fréquent: Flushing

Troubles respiratoires thoraciques et médiastinaux

Très commun: Dyspnée

Fréquent: hémoptysie, épistaxis, toux

Peu fréquent: Pneumonite 3

Problèmes gastro-intestinaux

Très fréquent: Diarrhée, vomissement, nausée, constipation

Fréquent: stomatite, dyspepsie, douleur abdominale, dysphagie

Disordes hépatobiliaires

Fréquent: Hyperbilirubinémie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun: éruption cutanée, alopécie

Fréquent: Prurit, trouble des ongles

Peu fréquent: exfoliation de la peau, dermatite allergique, urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: Arthralgie, myalgie

Fréquent: mal de dos, douleur aux extrémités, douleur musculo-squelettique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent: Fatigue, asthénie, œdème périphérique

Fréquent : pyrexie, douleur thoracique

Peu fréquent: Inflammation des muqueuses, extravasation au site de perfusion, inflammation du site de perfusion, éruption cutanée au site de perfusion

Enquêtes

Fréquent: Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline du sang, diminution du poids

MedDRA = Dictionnaire médical pour les activités de réglementation: SMQ = Requête MedDRA normalisée

1 Basé sur des évaluations de laboratoire: degré maximal de myélosuppression (population traitée)

2 neuropathie périphérique est évaluée en utilisant la neuropathie SMQ (large portée)

3 La pneumonite est évaluée à l’aide de la maladie pulmonaire interstitielle SMQ (large portée)

Chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules traités par Abraxane et carboplatine, le délai médian avant la première apparition d’une neuropathie périphérique de grade 3 était de 121 jours et le délai médian d’amélioration de la neuropathie périphérique de grade 3 était de 38 jours. . Aucun patient traité par Abraxane et le carboplatine n’a présenté de neuropathie périphérique de grade 4.

L’anémie et la thrombocytopénie étaient plus fréquemment rapportées dans le bras Abraxane que dans le bras Taxol (54% contre 28% et 45% contre 27% respectivement).

La toxicité des taxanes rapportée par les patients a été évaluée à l’aide des quatre sous-échelles du questionnaire sur l’évaluation fonctionnelle du traitement par le cancer (FACT) -Taxane. En utilisant l’analyse de mesures répétées, 3 des 4 sous-échelles (neuropathie périphérique, douleur mains / pieds et audition) ont favorisé Abraxane et le carboplatine (p ≤ 0,002). Pour l’autre sous-échelle (œdème), il n’y avait pas de différence dans les bras de traitement.

Expérience post-marketing

Des cas de paralysie du nerf crânien, de parésie des cordes vocales et de rares cas de réactions d’hypersensibilité sévères ont été signalés au cours de la surveillance post-commercialisation d’Abraxane.

De rares cas d’acuité visuelle réduite due à un œdème maculaire cystoïde ont été rapportés pendant le traitement par Abraxane. Après un diagnostic d’œdème maculaire cystoïde, le traitement par Abraxane doit être interrompu.

Chez certains patients précédemment exposés à la capécitabine, des cas d’érythrodysesthésie palmo-plantaire ont été signalés dans le cadre de la surveillance continue d’Abraxane. Étant donné que ces événements ont été signalés volontairement au cours de la pratique clinique, il est impossible d’établir de vraies estimations de la fréquence et aucune relation causale avec les événements n’a été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard (numéro vert 0808 100 3352).

4.9 Surdosage

Il n’y a aucun antidote connu pour le surdosage de paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit être axé sur les principales toxicités prévisibles, à savoir la suppression de la moelle osseuse, la mucite et la neuropathie périphérique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres produits naturels, taxanes, code ATC: L01CD01

Mécanisme d’action

Le paclitaxel est un agent antimicrotubulaire qui favorise l’assemblage des microtubules à partir des dimères de la tubuline et stabilise les microtubules en empêchant la dépolymérisation. Cette stabilité entraîne l’inhibition de la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, essentielle à l’interphase vitale et aux fonctions cellulaires mitotiques. En outre, le paclitaxel induit des réseaux anormaux ou «faisceaux» de microtubules tout au long du cycle cellulaire et de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

Abraxane contient des nanoparticules humaines de sérum albumine-paclitaxel d’environ 130 nm, où le paclitaxel est présent dans un état amorphe non-cristallin. Lors de l’administration intraveineuse, les nanoparticules se dissocient rapidement en complexes solubles de paclitaxel liés à l’albumine d’environ 10 nm. L’albumine est connue pour induire la transcytose endothéliale cavéolaire des constituants du plasma, et des études in vitro ont démontré que la présence d’albumine dans Abraxane améliore le transport du paclitaxel à travers les cellules endothéliales. Il est supposé que ce transport caverneux transendothélial amélioré est médiée par le récepteur de l’albumine gp-60, et qu’il y a une accumulation accrue de paclitaxel dans la zone de la tumeur due à la protéine sécrétant l’albumine sécrétée dans la cystéine (SPARC).

Efficacité clinique et sécurité

Cancer du sein

Les données de 106 patients accumulés dans deux études ouvertes à un seul bras et de 454 patients traités dans une étude comparative de phase III randomisée sont disponibles pour soutenir l’utilisation d’Abraxane dans le cancer du sein métastatique. Cette information est présentée ci-dessous.

Études ouvertes à un seul bras

Dans une étude, Abraxane a été administré en perfusion de 30 minutes à une dose de 175 mg / m 2 à 43 patients atteints d’un cancer du sein métastatique. Le deuxième essai a utilisé une dose de 300 mg / m 2 en perfusion de 30 minutes chez 63 patients atteints d’un cancer du sein métastatique. Les patients ont été traités sans prétraitement stéroïdien ou soutien G-CSF planifié. Les cycles ont été administrés à des intervalles de 3 semaines. Les taux de réponse chez tous les patients étaient de 39,5% (IC 95%: 24,9% -54,2%) et de 47,6% (IC 95%: 35,3% -60,0%), respectivement. Le délai médian de progression de la maladie était de 5,3 mois (175 mg / m2, IC 95%: 4,6-6,2 mois) et de 6,1 mois (300 mg / m2, IC 95%: 4,2-9,8 mois).

Étude comparative randomisée

Cet essai multicentrique a été mené chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique, traitées toutes les 3 semaines avec du paclitaxel en monothérapie, soit sous forme de paclitaxel à base de solvant à 175 mg / m 2 administré en perfusion de 3 heures avec prémédication pour prévenir l’hypersensibilité ( N = 225), ou sous forme d’Abraxane 260 mg / m2 administré en perfusion de 30 minutes sans prémédication (N = 229).

Soixante-quatre pour cent des patients avaient un indice de performance altéré (ECOG 1 ou 2) à l’entrée dans l’étude; 79% avaient des métastases viscérales; et 76% avaient> 3 sites de métastases. Quatorze pour cent des patients n’avaient pas reçu de chimiothérapie antérieure; 27% avaient reçu une chimiothérapie dans le cadre de l’adjuvant seulement, 40% dans le contexte métastatique seulement, et 19% dans les contextes métastatique et adjuvant. Cinquante-neuf pour cent ont reçu un médicament à l’étude en deuxième ou plus grande quantité que le traitement de deuxième intention. Soixante-dix-sept pour cent des patients avaient déjà été exposés à des anthracyclines.

Les résultats pour le taux de réponse global et le temps pour la progression de la maladie, et la survie sans progression et la survie pour les patients recevant un traitement de> 1 ligne, sont présentés ci-dessous.

Tableau 10: Résultats du taux de réponse global, du temps médian à la progression de la maladie et de la survie sans progression évalués par l’investigateur

Variable d’efficacité

Abraxane

(260 mg / m2)

Paclitaxel à base de solvant

(175 mg / m2)

valeur p

Taux de réponse [IC 95%] (%)

> 1 er traitement en ligne

26,5 [18,98, 34,05] (n = 132)

13,2 [7,54, 18,93] (n = 136)

0,006 a

* Temps médian avant progression de la maladie [IC à 95%] (semaines)

> 1 er traitement en ligne

20,9 [15,7, 25,9] (n = 131)

16,1 [15,0, 19,3] (n = 135)

0,011 b

* Taux de survie sans progression médiane [IC à 95%] (semaines)

> 1 er traitement en ligne

20,6 [15,6, 25,9] (n = 131)

16,1 [15,0, 18,3] (n = 135)

0,010 b

* Survie [IC à 95%] (semaines)

> 1 er traitement en ligne

56,4 [45,1, 76,9] (n = 131)

46,7 [39,0, 55,3] (n = 136)

0,020 b

* Ces données sont basées sur le rapport d’étude clinique: CA012-0 Addendum daté du 23 mars 2005

un test du Chi-carré

b Test de log-rank

Deux cent vingt-neuf patients traités avec Abraxane dans l’essai clinique contrôlé randomisé ont été évalués pour leur innocuité. La neurotoxicité du paclitaxel a été évaluée par l’amélioration d’un grade chez les patients présentant une neuropathie périphérique de grade 3 à tout moment pendant le traitement. L’évolution naturelle de la neuropathie périphérique jusqu’à la ligne de base en raison de la toxicité cumulative d’Abraxane après> 6 cycles de traitement n’a pas été évaluée et demeure inconnue.

Adénocarcinome pancréatique

Une étude multicentrique, multinationale, randomisée et ouverte a été menée chez 861 patients pour comparer Abraxane / gemcitabine versus gemcitabine en monothérapie en traitement de première intention chez des patients atteints d’adénocarcinome métastatique du pancréas. Abraxane a été administré à des patients (N = 431) en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à une dose de 125 mg / m 2, suivie de gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 1000 mg / m 2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Dans le groupe de traitement par comparateur, la gemcitabine en monothérapie a été administrée aux patients (N = 430) conformément à la posologie et au schéma posologique recommandés. Le traitement a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou le développement d’une toxicité inacceptable. Parmi les 431 patients atteints d’adénocarcinome pancréatique qui ont été randomisés pour recevoir Abraxane en association avec la gemcitabine, la majorité (93%) étaient blancs, 4% étaient noirs et 2% étaient asiatiques. 16% avaient un statut de performance de Karnofsky de 100; 42% avaient un KPS de 90; 35% avaient un KPS de 80; 7% avaient un KPS de 70; et <1% des patients avaient un KPS inférieur à 70. Les patients présentant un risque cardiovasculaire élevé, des antécédents de maladie artérielle périphérique et / ou de troubles du tissu conjonctif et / ou de la maladie pulmonaire interstitielle ont été exclus de l’étude.

Les patients ont reçu une durée de traitement médiane de 3,9 mois dans le bras Abraxane / gemcitabine et de 2,8 mois dans le bras gemcitabine. 32% des patients du groupe sous Abraxane / gemcitabine contre 15% des patients du groupe sous gemcitabine ont reçu 6 mois ou plus de traitement. Pour la population traitée, l’intensité relative médiane de la gemcitabine était de 75% dans le groupe sous Abraxane / gemcitabine et de 85% dans le groupe sous gemcitabine. L’intensité de la dose relative médiane d’Abraxane était de 81%. Une dose cumulative médiane plus élevée de gemcitabine a été administrée dans le groupe traité par Abraxane / gemcitabine (11400 mg / m 2 ) comparativement au groupe recevant la gemcitabine (9000 mg / m 2 ).

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la survie globale (SG). Les principaux paramètres secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse global (TRG), tous deux évalués par une revue radiologique indépendante, centrale et en aveugle, à l’aide des lignes directrices RECIST (version 1.0).

Tableau 11: Résultats d’efficacité d’une étude randomisée chez des patients atteints d’adénocarcinome pancréatique (population en intention de traiter)

Abraxane (125 mg / m2) / gemcitabine

(N = 431)

Gemcitabine

(N = 430)

La survie globale

Nombre de décès (%)

333 (77)

359 (83)

Survie moyenne médiane, mois (IC de 95%)

8,5 (7,89, 9,53)

6,7 (6,01, 7,23)

HR A + G / G (IC à 95%) a

0,72 (0,617, 0,835)

P-valeur b

<0.0001

Taux de survie% (IC 95%) à

1 an

35% (29,7, 39,5)

22% (18,1, 26,7)

2 ans

9% (6.2, 13.1)

4% (2,3, 7,2)

Survie globale au 75 e centile (mois)

14,8

11,4

Survie sans progression

Mort ou progression, n (%)

277 (64)

265 (62)

Survie sans progression médiane, mois (IC de 95%)

5,5 (4,47, 5,95)

3,7 (3,61, 4,04)

HR A + G / G (IC à 95%) a

0,69 (0,581, 0,821)

P-valeur b

<0.0001

Taux de réponse global

Réponse globale complète ou partielle confirmée, n (%)

99 (23)

31 (7)

95% CI

19,1, 27,2

5,0, 10,1

p A + G / p G (IC à 95%)

3,19 (2,178, 4,662)

Valeur P (test du chi carré)

<0.0001

IC = intervalle de confiance, HR A + G / G = rapport de risque d’Abraxane + gemcitabine / gemcitabine, p A + G / p G = taux de réponse d’Abraxane + gemcitabine / gemcitabine

un modèle de risque proportionnel de Cox stratifié

b test stratifié de log-rank, stratifié par région géographique (Amérique du Nord par rapport aux autres), KPS (70 à 80 versus 90 à 100), et présence de métastases hépatiques (oui versus non).

Chez les patients traités par Abraxane / gemcitabine par rapport à la gemcitabine seule, une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée avec 1,8 mois d’augmentation de la SG médiane, 28% de réduction globale du risque de décès, 59% de survie à 1 an et 125% d’amélioration. Taux de survie à 2 ans.

Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter)

Les effets du traitement sur OS favorisaient le bras Abraxane / gemcitabine dans la majorité des sous-groupes précisés (sexe, KPS, région géographique, localisation du cancer du pancréas, stade du diagnostic, présence de métastases hépatiques, présence de carcinose péritonéale, procédure de Whipple antérieure). , présence d’endoprothèse biliaire au départ, présence de métastases pulmonaires et nombre de sites métastatiques). Pour les patients âgés de 75 ans ou plus dans les groupes traités par Abraxane / gemcitabine et gemcitabine, le taux de risque de survie (HR) était de 1,08 (IC à 95% 0,653, 1,797). Pour les patients ayant des taux normaux de référence de CA 19-9, le taux de survie était de 1,07 (IC à 95% 0,692, 1,661).

Il y a eu une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients traités par Abraxane / gemcitabine par rapport à la gemcitabine seule, avec une augmentation de 1,8 mois de la SSP médiane.

Cancer du poumon non à petites cellules

Une étude multicentrique, randomisée et ouverte a été menée chez 1 052 patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie et présentant un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIb / IV. L’étude a comparé Abraxane en association avec le carboplatine versus le paclitaxel à base de solvant en association avec le carboplatine en traitement de première intention chez des patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules avancé. Plus de 99% des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients ayant une neuropathie préexistante de grade ≥ 2 ou des facteurs de risque médicaux graves impliquant l’un des principaux systèmes organiques ont été exclus. Abraxane a été administré aux patients (N = 521) en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes à la dose de 100 mg / m 2 aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours sans prémédication de stéroïdes et sans prophylaxie du facteur de stimulation des colonies de granulocytes. . Commençant immédiatement après la fin de l’administration d’Abraxane, le carboplatine à une dose d’ASC = 6 mg • min / mL a été administré par voie intraveineuse le jour 1 seulement de chaque cycle de 21 jours. Le paclitaxel à base de solvant a été administré aux patients (N = 531) à la dose de 200 mg / m 2 en perfusion intraveineuse sur 3 heures avec prémédication standard, immédiatement suivi de carboplatine administrée par voie intraveineuse à une ASC = 6 mg • min / mL. Chaque médicament a été administré le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Dans les deux bras de l’étude, le traitement a été administré jusqu’à la progression de la maladie ou le développement d’une toxicité inacceptable. Les patients ont reçu une médiane de 6 cycles de traitement dans les deux bras de l’étude.

Le critère principal d’efficacité était le taux de réponse global défini comme le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse complète objective ou une réponse partielle basée sur une revue radiologique indépendante, centrale et en aveugle utilisant RECIST (Version 1.0). Les patients du bras Abraxane / carboplatine avaient un taux de réponse global significativement plus élevé que les patients du groupe contrôle: 33% versus 25%, p = 0,005 (Tableau 12). Il y avait une différence significative dans le taux de réponse global dans le bras Abraxane / carboplatine par rapport au bras de contrôle chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules d’histologie squameuse (N = 450, 41% vs 24%, p <0,001), cependant cette différence ne s’est pas traduite par une différence de PFS ou d’OS. Il n’y avait pas de différence de TRG entre les bras de traitement chez les patients présentant une histologie non épidermoïde (N = 602, 26% vs 25%, p = 0,808).

Tableau 12: Taux de réponse global dans un essai randomisé sur le cancer du poumon non à petites cellules (population en intention de traiter)

Paramètre d’efficacité

Abraxane

(100 mg / m 2 / semaine)

+ carboplatin

(N = 521)

Paclitaxel à base de solvant

(200 mg / m 2 toutes les 3 semaines)

+ carboplatin

(N = 531)

Taux de réponse global (examen indépendant)

Réponse globale complète ou partielle confirmée, n (%)

170 (33%)

132 (25%)

IC à 95% (%)

28,6, 36,7

21,2, 28,5

p A / p T (IC à 95,1%)

1,313 (1,082, 1,593)

P-valeur a

0,005

CI = intervalle de confiance; HR A / T = rapport de risque entre l’Abraxane / carboplatine et le paclitaxel / carboplatine à base de solvant; p A / p T = rapport du taux de réponse d’Abraxane / carboplatine au paclitaxel / carboplatine à base de solvant.

une valeur P est basée sur un test du chi carré.

Il n’y avait pas de différence statistiquement significative dans la survie sans progression (par évaluation radiologique en aveugle) et la survie globale entre les deux bras de traitement. Une analyse de non-infériorité a été menée pour la SSP et la SG, avec une marge de non-infériorité pré-spécifiée de 15%. Le critère de non-infériorité a été respecté à la fois pour la SSP et la SG, la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95% pour les ratios de risque associés étant inférieure à 1,176 (tableau 13).

Tableau 13: Analyses de non-infériorité sur la survie sans progression et la survie globale dans un essai randomisé sur le cancer du poumon non à petites cellules (population en intention de traiter)

Paramètre d’efficacité

Abraxane

(100 mg / m 2 / semaine)

+ carboplatin

(N = 521)

Paclitaxel à base de solvant

(200 mg / m 2 toutes les 3 semaines)

+ carboplatin

(N = 531)

Survie sans progression a (revue indépendante)

Mort ou progression, n (%)

429 (82%)

442 (83%)

PFS médiane (IC à 95%) (mois)

6,8 (5,7, 7,7)

6,5 (5,7, 6,9)

HR A / T (IC à 95%)

0,949 (0,830, 1,086)

La survie globale

Nombre de décès, n (%)

360 (69%)

384 (72%)

OS médian (IC à 95%) (mois)

12,1 (10,8, 12,9)

11.2 (10.3, 12.6)

HR A / T (IC à 95,1%)

0,922 (0,797, 1,066)

CI = intervalle de confiance; HR A / T = rapport de risque entre l’Abraxane / carboplatine et le paclitaxel / carboplatine à base de solvant; p A / p T = rapport du taux de réponse d’Abraxane / carboplatine au paclitaxel / carboplatine à base de solvant.

a Les considérations méthodologiques par EMA pour le point final PFS, les observations manquantes ou l’initiation d’un nouveau traitement ultérieur n’ont pas été utilisées pour la censure.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études menées avec Abraxane dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer du sein métastatique, de l’adénocarcinome pancréatique et du cancer bronchique non à petites cellules. .

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du paclitaxel total après des perfusions de 30 et de 180 minutes d’Abraxane à des doses de 80 à 375 mg / m 2 a été déterminée dans des études cliniques. L’exposition au paclitaxel (ASC) a augmenté linéairement de 2653 à 16736 ng.hr / ml après l’administration de 80 à 300 mg / m 2 .

Dans une étude chez des patients présentant des tumeurs solides avancées, les caractéristiques pharmacocinétiques du paclitaxel après administration d’Abraxane par voie intraveineuse à 260 mg / m 2 pendant 30 minutes ont été comparées à celles de 175 mg / m 2 de l’injection de paclitaxel à base de solvant administrée sur 3 heures. Sur la base d’une analyse pharmacocinétique non compartimentale, la clairance plasmatique du paclitaxel avec Abraxane était plus importante (43%) que celle d’une injection de paclitaxel à base de solvant et son volume de distribution était également plus élevé (53%).

Il n’y avait pas de différences dans les demi-vies terminales.

Dans une étude à doses répétées portant sur 12 patients recevant Abraxane par voie intraveineuse à 260 mg / m 2 , la variabilité intrapatigienne de l’ASC était de 19% (plage = 3,21% -37,70%). Il n’y avait aucune preuve d’accumulation de paclitaxel avec plusieurs traitements.

Distribution

Après l’administration d’Abraxane à des patients atteints de tumeurs solides, le paclitaxel est réparti uniformément dans les cellules sanguines et le plasma et est fortement lié aux protéines plasmatiques (94%).

La liaison protéique du paclitaxel après Abraxane a été évaluée par ultrafiltration dans une étude de comparaison intra-patient. La fraction de paclitaxel libre était significativement plus élevée avec Abraxane (6,2%) qu’avec le paclitaxel à base de solvant (2,3%). Cela a entraîné une exposition significativement plus élevée au paclitaxel non lié avec Abraxane par rapport au paclitaxel à base de solvant, même si l’exposition totale est comparable. Cela est probablement dû au fait que le paclitaxel n’est pas piégé dans les micelles Cremophor EL comme dans le paclitaxel à base de solvant. Selon la littérature publiée, des études in vitro de liaison aux protéines sériques humaines (utilisant du paclitaxel à des concentrations comprises entre 0,1 et 50 μg / ml) indiquent que la présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphénhydramine n’affecte pas la paclitaxel.

D’après l’analyse pharmacocinétique de population, le volume total de distribution est d’environ 1741 L; le grand volume de distribution indique une distribution extravasculaire étendue et / ou une liaison tissulaire du paclitaxel.

Biotransformation et élimination

Sur la base de la littérature publiée, des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et des coupes tissulaires montrent que le paclitaxel est principalement métabolisé en 6α-hydroxypaclitaxel; et à deux métabolites mineurs, le 3′- p -hydroxypaclitaxel et le 6α-3′- p- dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée par les isoenzymes CYP2C8, CYP3A4 et CYP2C8 et CYP3A4, respectivement.

Chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique, après une perfusion de 30 minutes d’Abraxane à 260 mg / m 2 , la valeur moyenne de l’excrétion urinaire cumulative de la substance active inchangée représentait 4% de la dose totale administrée avec moins de 1% de métabolites 6α-hydroxypaclitaxel et 3′- p -hydroxypaclitaxel, indiquant une clairance non rénale importante. Le paclitaxel est principalement éliminé par le métabolisme hépatique et l’excrétion biliaire.

À la posologie clinique de 80 à 300 mg / m 2 , la clairance plasmatique moyenne du paclitaxel varie de 13 à 30 L / h / m 2 et la demi-vie terminale moyenne varie de 13 à 27 heures.

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de population d’Abraxane a été étudié chez des patients présentant des tumeurs solides avancées. Cette analyse incluait des patients avec une fonction hépatique normale (n = 130) et une insuffisance hépatique préexistante légère (n = 8), modérée (n = 7) ou sévère (n = 5) (selon les critères du groupe de travail NCI sur le dysfonctionnement des organes) ). Les résultats montrent qu’une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale> 1 à ≤ 1,5 x LSN) n’a pas d’effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du paclitaxel. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale> 1,5 à ≤3 x LSN) ou sévère (bilirubine totale> 3 à ≤5 x LSN), le taux d’élimination maximal du paclitaxel a diminué de 22% à 26% et le l’ASC moyenne du paclitaxel par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L’insuffisance hépatique n’a aucun effet sur le paclitaxel moyen C max . En outre, l’élimination du paclitaxel montre une corrélation inverse avec la bilirubine totale et une corrélation positive avec la sérumalbumine.

La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique indique qu’il n’y a pas de corrélation entre la fonction hépatique (comme indiqué par l’albumine de base ou le taux de bilirubine totale) et la neutropénie après ajustement pour l’exposition à Abraxane.

Les données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles chez les patients présentant une bilirubine totale> 5 x LSN ou chez les patients présentant un adénocarcinome métastatique du pancréas (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

L’analyse pharmacocinétique de population incluait des patients avec une fonction rénale normale (n = 65) et une insuffisance rénale préexistante légère (n = 61), modérée (n = 23) ou sévère (n = l) (selon les critères d’orientation 2010 de la FDA). ). Une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 à <90 ml / min) n’a pas d’effet cliniquement important sur le taux d’élimination maximal et l’exposition systémique (ASC et C max ) du paclitaxel. Les données pharmacocinétiques sont insuffisantes chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère et non disponibles chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale.

Les personnes plus âgées

L’analyse pharmacocinétique de population d’Abraxane a porté sur des patients âgés de 24 à 85 ans et montre que l’âge n’influence pas significativement le taux d’élimination maximal et l’exposition systémique (ASC et C max ) du paclitaxel.

La modélisation pharmacocinétique / pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients présentant des tumeurs solides avancées indique que les patients âgés de 65 ans et plus peuvent être plus susceptibles de développer une neutropénie au cours du premier cycle de traitement, bien que l’exposition plasmatique au paclitaxel ne soit pas affectée par l’âge.

Autres facteurs intrinsèques

Les analyses de pharmacocinétique de population pour Abraxane indiquent que le sexe, la race (asiatique vs blanc) et le type de tumeurs solides n’ont pas d’effet cliniquement important sur l’exposition systémique (ASC et C max ) du paclitaxel. Les patientes pesant 50 kg avaient une ASC de paclitaxel d’environ 25% inférieure à celles pesant 75 kg. La pertinence clinique de cette découverte est incertaine.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le potentiel cancérogène du paclitaxel n’a pas été étudié. Cependant, d’après la littérature publiée, le paclitaxel est un agent potentiellement cancérigène et génotoxique à des doses cliniques, basé sur son mécanisme d’action pharmacodynamique. Le paclitaxel s’est avéré être clastogène in vitro (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains) et in vivo (test du micronoyau chez la souris). Il a été démontré que le paclitaxel est génotoxique in vivo (test du micronoyau chez la souris), mais il n’a pas induit de mutagénicité dans le test d’Ames ni dans le test de mutation génique ovarien / hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase (CHO / HGPRT).

Le paclitaxel à des doses inférieures à la dose thérapeutique chez l’humain était associé à une faible fertilité et à une toxicité fœtale chez les rats. Des études chez l’animal avec Abraxane ont montré des effets toxiques non réversibles sur les organes reproducteurs mâles à des niveaux d’exposition cliniquement pertinents.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Solution d’albumine humaine (contenant du sodium, du caprylate de sodium et du N-acétyl DL tryptophanate).

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacons non ouverts

3 années

Stabilité de la suspension reconstituée dans le flacon

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C dans le carton d’origine, à l’abri de la lumière.

Stabilité de la suspension reconstituée dans le sac de perfusion

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, suivi de 4 heures à 25 ° C, à l’abri de la lumière.

Cependant, d’un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de reconstitution et de remplissage des poches de perfusion n’empêche les risques de contamination microbienne, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution et remplissage des poches de perfusion.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les heures et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur.

Le temps total de stockage combiné du médicament reconstitué dans le flacon et dans le sac de perfusion réfrigéré et à l’abri de la lumière est de 24 heures. Ceci peut être suivi par le stockage dans le sac de perfusion pendant 4 heures au-dessous de 25 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Flacons non ouverts

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière. Ni le gel ni la réfrigération n’affectent la stabilité du produit. Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

Suspension reconstituée

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon de 50 ml (verre de type 1) avec un bouchon (caoutchouc butyle), avec une capsule (aluminium), contenant 100 mg de paclitaxel formulé sous forme de nanoparticules liées à l’albumine.

Flacon de 100 ml (verre de type 1) avec un bouchon (caoutchouc butyle), avec un trop-plein (aluminium) contenant 250 mg de paclitaxel formulé sous forme de nanoparticules liées à l’albumine.

Taille de l’emballage d’un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Préparation et précautions d’administration

Le paclitaxel est un médicament anticancéreux cytotoxique et, comme d’autres composés potentiellement toxiques, la prudence s’impose dans la prise d’Abraxane. L’utilisation de gants, de lunettes et de vêtements de protection est recommandée. Si la suspension entre en contact avec la peau, lavez-la immédiatement et soigneusement avec de l’eau et du savon. S’il entre en contact avec les muqueuses, les membranes doivent être bien rincées avec de l’eau. Abraxane ne doit être préparé et administré que par un personnel dûment formé à la manipulation d’agents cytotoxiques. Le personnel enceinte ne doit pas manipuler Abraxane.

Compte tenu de la possibilité d’extravasation, il est conseillé de surveiller de près le site de perfusion pour une éventuelle infiltration lors de l’administration du médicament. Limiter la perfusion d’Abraxane à 30 minutes, comme indiqué, réduit la probabilité de réactions liées à la perfusion.

Reconstitution et administration du produit

Abraxane est fourni sous forme de poudre lyophilisée stérile pour reconstitution avant utilisation. Après reconstitution, chaque ml de suspension contient 5 mg de paclitaxel formulés sous forme de nanoparticules liées à l’albumine.

Flacon de 100 mg: À l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement 20 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion dans un flacon d’Abraxane pendant au moins 1 minute.

Flacon de 250 mg: À l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement 50 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour perfusion dans un flacon d’Abraxane pendant au moins 1 minute.

La solution doit être dirigée sur la paroi interne du flacon . La solution ne doit pas être injectée directement sur la poudre car cela entraînerait la formation de mousse.

Une fois l’addition terminée, le flacon doit être laissé au repos pendant au moins 5 minutes pour assurer un bon mouillage du solide. Ensuite, le flacon doit doucement et lentement être tourbillonné et / ou inversé pendant au moins 2 minutes jusqu’à la remise en suspension complète de toute poudre. La génération de mousse doit être évitée. En cas de formation de mousse ou d’agglomération, la solution doit rester au moins 15 minutes jusqu’à ce que la mousse s’abaisse.

La suspension reconstituée doit être laiteuse et homogène sans précipités visibles. Une certaine décantation de la suspension reconstituée peut se produire. Si les précipités ou la sédimentation sont visibles, le flacon doit être retourné doucement pour assurer une remise en suspension complète avant utilisation.

Inspecter la suspension dans le flacon pour les particules. Ne pas administrer la suspension reconstituée si des particules sont observées dans le flacon.

Le volume de dosage total exact de 5 mg / ml de suspension nécessaire pour le patient doit être calculé et la quantité appropriée d’Abraxane reconstitué doit être injectée dans un sac intraveineux vide, stérile, de type PVC ou non-PVC.

L’utilisation de dispositifs médicaux contenant de l’huile de silicone comme lubrifiant (seringues et poches intraveineuses) pour reconstituer et administrer Abraxane peut entraîner la formation de brins protéiniques. Administrer Abraxane en utilisant un ensemble de perfusion incorporant un filtre de 15 um pour éviter l’administration de ces brins. L’utilisation d’un filtre de 15 μm élimine les brins et ne modifie pas les propriétés physiques ou chimiques du produit reconstitué.

L’utilisation de filtres ayant une taille de pores inférieure à 15 μm peut entraîner le blocage du filtre.

L’utilisation de contenants de solution ou de trousses d’administration spécialisés sans phtalate de di (2-éthylhexyle) (DEHP) n’est pas nécessaire pour préparer ou administrer les perfusions d’Abraxane.

Après l’administration, il est recommandé de rincer la ligne intraveineuse avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) pour assurer l’administration de la dose complète.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Celgene Europe Limited

1 route de Longwalk

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/07/428/001

EU / 1/07/428/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 11 janvier 2008

Date du dernier renouvellement: 14 janvier 2013

10. Date de révision du texte

18/01/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu