Abilify 7,5 mg / ml, solution injectable (intramusculaire)


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1. Nom du médicament

ABILIFY 7,5 mg / ml solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml contient 7,5 mg d’aripiprazole. Chaque flacon contient 9,75 mg d’aripiprazole.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection

Solution aqueuse limpide et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

ABILIFY solution injectable est indiqué pour le contrôle rapide de l’agitation et des comportements perturbés chez les patients adultes atteints de schizophrénie ou d’épisodes maniaques dans le trouble bipolaire I, lorsque le traitement par voie orale n’est pas approprié.

Le traitement par ABILIFY en solution injectable doit être arrêté dès que cela est cliniquement approprié et l’utilisation de l’aripiprazole par voie orale doit être instaurée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose initiale recommandée pour la solution injectable d’ABILIFY est de 9,75 mg (1,3 ml), administrée en une seule injection intramusculaire. La dose efficace d’ABILIFY en solution injectable est de 5,25 à 15 mg en une seule injection. Une dose plus faible de 5,25 mg (0,7 ml) peut être administrée, sur la base de l’état clinique individuel, ce qui devrait également inclure la prise en compte des médicaments déjà administrés soit pour le traitement d’entretien, soit pour le traitement aigu (voir rubrique 4.5).

Une deuxième injection peut être administrée 2 heures après la première injection, sur la base de l’état clinique individuel et pas plus de trois injections doivent être administrées sur une période de 24 heures.

La dose quotidienne maximale d’aripiprazole est de 30 mg (y compris toutes les formulations d’ABILIFY).

Si la poursuite du traitement est indiquée par l’aripiprazole par voie orale, voir le Résumé des Caractéristiques du Produit pour les comprimés ABILIFY, les comprimés ABILIFY orodispersibles ou la solution buvable ABILIFY.

Populations spéciales

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de la solution injectable ABILIFY chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les données disponibles sont insuffisantes pour établir des recommandations. Chez ces patients, l’administration doit être prudente. Cependant, la dose quotidienne maximale de 30 mg doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Personnes âgées

L’innocuité et l’efficacité d’ABILIFY dans le traitement de la schizophrénie ou des épisodes maniaques dans le trouble bipolaire I chez les patients âgés de 65 ans et plus n’ont pas été établies. En raison de la plus grande sensibilité de cette population, une dose initiale plus faible doit être envisagée lorsque des facteurs cliniques le justifient (voir rubrique 4.4).

Le genre

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patientes par rapport aux patients de sexe masculin (voir rubrique 5.2).

Statut de fumeur

Selon la voie métabolique de l’aripiprazole, aucun ajustement posologique n’est requis chez les fumeurs (voir rubrique 4.5).

Ajustements de dose dus aux interactions

En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou du CYP2D6 avec l’aripiprazole, la dose d’aripiprazole doit être réduite. Lorsque l’inhibiteur du CYP3A4 ou du CYP2D6 est retiré du traitement d’association, la dose d’aripiprazole doit alors être augmentée (voir rubrique 4.5).

En cas d’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 et d’aripiprazole, la dose d’aripiprazole doit être augmentée. Lorsque l’inducteur du CYP3A4 est retiré du traitement d’association, la dose d’aripiprazole doit alors être réduite à la dose recommandée (voir rubrique 4.5).

Méthode d’administration

ABILIFY solution injectable est à usage intramusculaire.

Pour améliorer l’absorption et minimiser la variabilité, l’injection dans le muscle deltoïde ou dans le muscle grand fessier, en évitant les régions adipeuses, est recommandée.

La solution injectable ABILIFY ne doit pas être administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée.

Il est prêt à l’emploi et ne doit être utilisé qu’à court terme (voir section 5.1).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’efficacité de la solution injectable ABILIFY chez les patients présentant une agitation et des troubles du comportement n’a pas été établie en ce qui concerne les affections autres que la schizophrénie et les épisodes maniaques dans le trouble bipolaire de type I.

L’administration simultanée d’antipsychotiques injectables et de benzodiazépine par voie parentérale peut être associée à une sédation excessive et à une dépression cardiorespiratoire. Si un traitement par benzodiazépine par voie parentérale est jugé nécessaire en plus de la solution injectable d’aripiprazole, il faut surveiller la sédation excessive et l’hypotension orthostatique (voir rubrique 4.5).

Les patients recevant ABILIFY en solution injectable doivent être surveillés pour une hypotension orthostatique. La tension artérielle, le pouls, la fréquence respiratoire et le niveau de conscience doivent être surveillés régulièrement.

L’innocuité et l’efficacité d’ABILIFY en solution injectable n’ont pas été évaluées chez les patients présentant une intoxication alcoolique ou médicamenteuse (que ce soit avec des médicaments prescrits ou illicites).

Au cours du traitement antipsychotique, l’amélioration de l’état clinique du patient peut prendre plusieurs jours à quelques semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés tout au long de cette période.

Suicidalité

La survenue d’un comportement suicidaire est inhérente aux maladies psychotiques et aux troubles de l’humeur et, dans certains cas, a été signalée tôt après l’instauration du traitement antipsychotique, y compris le traitement par l’aripiprazole (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des patients à haut risque devrait accompagner le traitement antipsychotique.

Troubles cardiovasculaires

L’aripiprazole doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (antécédents d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque ou anomalies de la conduction), une maladie cérébrovasculaire pouvant prédisposer les patients à l’hypotension (déshydratation, hypovolémie et traitement antihypertenseur produits) ou l’hypertension, y compris accélérée ou maligne. Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Les patients traités avec des antipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par l’aripiprazole et des mesures préventives doivent être prises (voir rubrique 4.8).

Allongement du QT

Dans les essais cliniques sur le traitement par l’aripiprazole par voie orale, l’incidence de l’allongement de l’intervalle QT était comparable à celle du placebo. L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT (voir rubrique 4.8).

Dyskinésie tardive

Dans les essais cliniques d’une durée d’un an ou moins, des cas de dyskinésie émergente au cours du traitement par l’aripiprazole ont été signalés. Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sous aripiprazole, une réduction ou une interruption de la dose doit être envisagée (voir rubrique 4.8). Ces symptômes peuvent se détériorer temporairement ou peuvent même survenir après l’arrêt du traitement.

Autres symptômes extrapyramidaux

Dans des essais cliniques pédiatriques sur l’aripiprazole, l’acathisie et le parkinsonisme ont été observés. Si des signes et symptômes d’autres SPE apparaissent chez un patient prenant de l’aripiprazole, une réduction de la dose et une surveillance clinique étroite doivent être envisagées.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le SMN est un complexe de symptômes potentiellement mortel associé aux antipsychotiques. Dans les essais cliniques, de rares cas de SMN ont été signalés pendant le traitement par l’aripiprazole. Les manifestations cliniques du SMN sont l’hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l’altération de l’état mental et des signes d’instabilité autonome (pouls irrégulier ou tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Des signes supplémentaires peuvent inclure une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Cependant, une créatine phosphokinase élevée et une rhabdomyolyse, pas nécessairement associée au NMS, ont également été rapportées. Si un patient développe des signes et des symptômes révélateurs de SMN ou présente une fièvre élevée inexpliquée sans manifestations cliniques supplémentaires de SMN, tous les antipsychotiques, y compris l’aripiprazole, doivent être arrêtés.

Saisie

Dans les essais cliniques, des cas peu fréquents de convulsions ont été signalés pendant le traitement par l’aripiprazole. Par conséquent, l’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de trouble épileptique ou présentant des troubles associés aux convulsions (voir rubrique 4.8).

Patients âgés atteints de psychose liée à la démence

Augmentation de la mortalité

Dans trois essais contrôlés par placebo (n = 938, âge moyen: 82,4 ans, extrêmes: 56-99 ans) d’aripiprazole chez des patients âgés atteints de psychose associée à la maladie d’Alzheimer, les patients traités par aripiprazole présentaient un risque accru de décès par rapport au placebo. Le taux de décès chez les patients traités par aripiprazole était de 3,5% comparé à 1,7% dans le groupe placebo. Bien que les causes de décès soient variées, la plupart des décès semblent être de nature cardiovasculaire (par exemple, insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (par exemple, pneumonie) (voir rubrique 4.8).

Réactions indésirables cérébrovasculaires

Dans les mêmes essais, des effets indésirables cérébrovasculaires (par exemple accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), y compris des décès, ont été rapportés chez des patients (âge moyen: 84 ans, extrêmes: 78-88 ans). Dans l’ensemble, 1,3% des patients traités par l’aripiprazole ont rapporté des effets indésirables cérébrovasculaires contre 0,6% des patients traités par placebo dans ces essais. Cette différence n’était pas statistiquement signifiante. Cependant, dans l’un de ces essais, un essai à dose fixe, il y avait une relation dose-réponse significative pour les réactions indésirables cérébrovasculaires chez les patients traités par l’aripiprazole (voir rubrique 4.8).

L’aripiprazole n’est pas indiqué pour le traitement des patients atteints de psychose liée à la démence.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie, parfois extrême, associée à une acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ou à la mort, a été rapportée chez des patients traités par des antipsychotiques atypiques, dont l’aripiprazole. Les facteurs de risque qui peuvent prédisposer les patients à des complications sévères comprennent l’obésité et les antécédents familiaux de diabète. Dans les essais cliniques avec l’aripiprazole, il n’y avait pas de différences significatives dans les taux d’incidence des réactions indésirables liées à l’hyperglycémie (y compris le diabète) ou dans les valeurs de laboratoire de la glycémie anormale par rapport au placebo. Les estimations précises du risque d’effets indésirables liés à l’hyperglycémie chez les patients traités par l’aripiprazole et d’autres antipsychotiques atypiques ne sont pas disponibles pour permettre des comparaisons directes. Les patients traités avec des antipsychotiques, y compris l’aripiprazole, doivent être surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme d’hyperglycémie (polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse). Les patients diabétiques ou présentant un risque de diabète sucré doivent être surveillés régulièrement pour une aggravation du contrôle glycémique. (voir la section 4.8).

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, caractérisées par des symptômes allergiques, peuvent survenir avec l’aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Gain de poids

La prise de poids est fréquente chez les patients souffrant de manie schizophrénique et bipolaire en raison de comorbidités, de l’utilisation d’antipsychotiques connus pour entraîner une prise de poids, d’un style de vie mal géré et pouvant entraîner des complications graves. Une prise de poids a été rapportée après la commercialisation chez les patients ayant reçu l’aripiprazole par voie orale. Lorsqu’ils sont vus, il est généralement chez ceux avec des facteurs de risque importants tels que les antécédents de diabète, les troubles thyroïdiens ou adénome hypophysaire. Dans les essais cliniques, il n’a pas été démontré que l’aripiprazole induisait un gain de poids cliniquement significatif chez l’adulte (voir rubrique 5.1). Dans les essais cliniques de patients adolescents atteints de manie bipolaire, il a été démontré que l’aripiprazole était associé à une prise de poids après 4 semaines de traitement. Le gain de poids doit être surveillé chez les patients adolescents atteints de manie bipolaire. Si le gain de poids est cliniquement significatif, une réduction de dose doit être envisagée (voir rubrique 4.8).

Dysphagie

La dysmotilité et l’aspiration œsophagiennes ont été associées à l’utilisation d’antipsychotiques, y compris l’aripiprazole. L’aripiprazole doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de pneumonie par aspiration.

Le jeu pathologique et d’autres troubles du contrôle des impulsions

Les patients peuvent éprouver une augmentation des pulsions, en particulier pour le jeu, et l’incapacité de contrôler ces pulsions tout en prenant l’aripiprazole. Parmi les autres tendances signalées, mentionnons: l’augmentation des pulsions sexuelles, les achats compulsifs, l’alimentation excessive ou compulsive et d’autres comportements impulsifs et compulsifs. Il est important pour les prescripteurs de demander spécifiquement aux patients ou à leurs aidants le développement d’envies de jeu nouvelles ou accrues, de pulsions sexuelles, de shopping compulsif, d’hyperphagie boulimique ou compulsive, ou d’autres envies pendant le traitement par l’aripiprazole. Il convient de noter que les symptômes de contrôle des impulsions peuvent être associés au trouble sous-jacent; Cependant, dans certains cas, les pulsions ont cessé de se manifester lorsque la dose a été réduite ou que le médicament a été arrêté. Les troubles du contrôle des impulsions peuvent causer des dommages au patient et aux autres s’ils ne sont pas reconnus. Envisager de réduire la dose ou d’arrêter le médicament si un patient développe de telles envies pendant le traitement par l’aripiprazole (voir rubrique 4.8).

Les patients atteints de comorbidité du TDAH

Malgré la fréquence élevée des comorbidités du trouble bipolaire I et du TDAH, des données très limitées sur l’innocuité de l’utilisation concomitante de l’aripiprazole et des stimulants sont disponibles; par conséquent, une extrême prudence doit être prise lorsque ces médicaments sont co-administrés.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée avec la solution injectable ABILIFY. Les informations ci-dessous proviennent d’études avec l’aripiprazole par voie orale.

En raison de son antagonisme des récepteurs α 1 -adrénergiques, l’aripiprazole a le potentiel d’augmenter l’effet de certains médicaments antihypertenseurs.

Compte tenu des effets primaires de l’aripiprazole sur le SNC, il convient de faire preuve de prudence lorsque l’aripiprazole est administré en association avec de l’alcool ou d’autres médicaments du système nerveux central avec des effets indésirables imbriqués tels que la sédation (voir rubrique 4.8).

Si l’aripiprazole est administré en concomitance avec des médicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QT ou un déséquilibre électrolytique, des précautions doivent être prises.

Possibilité pour d’autres médicaments d’affecter la solution injectable ABILIFY

L’administration de lorazépam en solution injectable n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la solution injectable d’ABILIFY administrée en concomitance. Cependant, dans une étude intramusculaire à dose unique d’aripiprazole (dose 15 mg) chez des sujets sains, administrée simultanément avec du lorazépam intramusculaire (dose 2 mg), l’intensité de la sédation était supérieure à celle observée avec l’aripiprazole seul.

Un antagoniste de l’acide gastrique, l’antagoniste de l’H 2 , la famotidine, réduit le taux d’absorption de l’aripiprazole, mais cet effet est jugé non cliniquement pertinent. L’aripiprazole est métabolisé par plusieurs voies impliquant les enzymes CYP2D6 et CYP3A4, mais pas les enzymes CYP1A. Ainsi, aucun ajustement posologique n’est requis pour les fumeurs.

Quinidine et autres inhibiteurs du CYP2D6

Dans un essai clinique sur l’aripiprazole par voie orale chez des sujets en bonne santé, un inhibiteur puissant du CYP2D6 (quinidine) a augmenté l’ASC de l’aripiprazole de 107%, tandis que la C max était inchangée. L’ASC et la C max du déhydro-aripiprazole, le métabolite actif, ont diminué respectivement de 32% et 47%. La dose d’aripiprazole doit être réduite à environ la moitié de la dose prescrite en cas d’administration concomitante d’aripiprazole et de quinidine. D’autres inhibiteurs puissants du CYP2D6, tels que la fluoxétine et la paroxétine, peuvent avoir des effets similaires et des réductions de dose similaires doivent donc être appliquées.

Kétoconazole et autres inhibiteurs du CYP3A4

Dans un essai clinique sur l’aripiprazole par voie orale chez des sujets en bonne santé, un inhibiteur puissant du CYP3A4 (kétoconazole) a augmenté l’ASC et la C max de l’aripiprazole de 63% et de 37%, respectivement. L’ASC et la C max du déshydro-aripiprazole ont augmenté respectivement de 77% et 43%. Chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut entraîner des concentrations plasmatiques plus élevées d’aripiprazole que chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. En cas d’administration concomitante de kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 avec l’aripiprazole, les bénéfices potentiels devraient l’emporter sur les risques potentiels pour le patient. En cas d’administration concomitante de kétoconazole et d’aripiprazole, la dose d’aripiprazole doit être réduite à environ la moitié de la dose prescrite. D’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que l’itraconazole et les inhibiteurs de la protéase du VIH, peuvent avoir des effets similaires et des réductions de dose similaires doivent donc être appliquées (voir rubrique 4.2). À l’arrêt de l’inhibiteur du CYP2D6 ou du CYP3A4, la posologie de l’aripiprazole doit être augmentée au niveau avant l’instauration du traitement concomitant. Lorsque des inhibiteurs faibles du CYP3A4 (par exemple diltiazem) ou du CYP2D6 (par exemple escitalopram) sont utilisés en association avec l’aripiprazole, on peut s’attendre à une augmentation modeste des concentrations plasmatiques d’aripiprazole.

Carbamazépine et autres inducteurs du CYP3A4

Après l’administration concomitante de carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4 et d’aripiprazole par voie orale à des schizophrènes ou à des troubles schizo-affectifs, les moyennes géométriques de C max et d’ASC pour l’aripiprazole étaient respectivement inférieures de 68% et de 73% à celles de l’aripiprazole ) a été administré seul. De même, pour le déhydro-aripiprazole, les moyennes géométriques de la Cmax et de l’ASC après la co-administration de la carbamazépine étaient respectivement inférieures de 69% et de 71% à celles observées après le traitement par l’aripiprazole seul. La dose d’aripiprazole doit être doublée lorsque l’aripiprazole est administré en concomitance avec la carbamazépine. L’administration concomitante d’aripiprazole et d’autres inducteurs du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la rifabutine, la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, l’éfavirenz, la névirapine et le millepertuis) devrait avoir des effets similaires et des augmentations de dose similaires devraient donc être appliquées. À l’arrêt des inducteurs puissants du CYP3A4, la posologie de l’aripiprazole doit être réduite à la dose recommandée.

Valproate et lithium

Lorsque le valproate ou le lithium ont été administrés en concomitance avec l’aripiprazole, il n’y a pas eu de changement cliniquement significatif des concentrations d’aripiprazole et aucun ajustement de la dose n’est donc nécessaire lorsque le valproate ou le lithium est administré avec l’aripiprazole.

Possibilité pour l’aripiprazole d’affecter d’autres médicaments

L’administration de la solution injectable d’ABILIFY n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la solution injectable de lorazépam administrée en concomitance. Cependant, dans une étude intramusculaire à dose unique d’aripiprazole (dose 15 mg) chez des sujets sains, administrée simultanément avec du lorazépam intramusculaire (dose 2 mg), l’hypotension orthostatique observée était plus importante avec l’association qu’avec le lorazépam seul.

Dans les études cliniques, des doses orales de 10-30 mg / jour d’aripiprazole n’ont eu aucun effet significatif sur le métabolisme des substrats du CYP2D6 (rapport dextrométhorphane / 3-méthoxymorphinane), CYP2C9 (warfarine), CYP2C19 (oméprazole) et CYP3A4 (dextrométhorphane) . De plus, l’aripiprazole et le déhydro-aripiprazole n’ont pas montré de potentiel d’altération du métabolisme induit par le CYP1A2 in vitro . Ainsi, l’aripiprazole est peu susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses cliniquement importantes induites par ces enzymes.

Lorsque l’aripiprazole était administré en concomitance avec du valproate, du lithium ou de la lamotrigine, il n’y avait aucun changement cliniquement important des concentrations de valproate, de lithium ou de lamotrigine.

Syndrome de sérotonine

Des cas de syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez des patients prenant de l’aripiprazole et d’éventuels signes et symptômes de cette affection peuvent survenir en particulier en cas d’utilisation concomitante avec d’autres médicaments sérotoninergiques, tels que ISRS / IRSN, ou avec des médicaments connus pour augmenter l’aripiprazole concentrations (voir rubrique 4.8).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’essais adéquats et bien contrôlés de l’aripiprazole chez la femme enceinte. Des anomalies congénitales ont été rapportées; Cependant, la relation causale avec l’aripiprazole n’a pu être établie. Les études chez l’animal n’ont pas pu exclure la toxicité potentielle pour le développement (voir rubrique 5.3). Les patients doivent être avisés d’informer leur médecin s’ils deviennent enceintes ou ont l’intention de devenir enceintes pendant le traitement par l’aripiprazole. En raison d’informations insuffisantes sur l’innocuité chez les humains et des préoccupations soulevées par les études sur la reproduction chez les animaux, ce médicament ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice attendu justifie clairement le risque potentiel pour le fœtus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris l’aripiprazole) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été signalés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement (voir rubrique 4.8).

Allaitement maternel

L’aripiprazole est excrété dans le lait maternel. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir de prendre l’aripiprazole doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

L’aripiprazole n’a pas nui à la fertilité d’après les données d’études de toxicité pour la reproduction.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’aripiprazole a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison d’effets potentiels sur le système nerveux et la vision, tels que sédation, somnolence, syncope, vision floue, diplopie (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais contrôlés par placebo ont été des nausées, des étourdissements et de la somnolence survenant chez plus de 3% des patients traités par l’aripiprazole en solution injectable.

Liste tabulée des effets indésirables

L’incidence des effets indésirables du médicament associés au traitement par l’aripiprazole est indiquée ci-dessous. Le tableau est basé sur les événements indésirables rapportés lors des essais cliniques et / ou post-commercialisation.

Tous les ADR sont listés par classe de système d’organe et fréquence; très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

La fréquence des effets indésirables rapportés après la commercialisation ne peut être déterminée car ils proviennent de rapports spontanés. Par conséquent, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée de «non connue».

Commun

Rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucopénie

Neutropénie

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Réaction allergique (p. Ex. Réaction anaphylactique, œdème de Quincke incluant une langue enflée, œdème de la langue, œdème du visage, prurit ou urticaire)

Troubles endocriniens

Hyperprolactinémie

Coma hyperosmolaire diabétique

Acidocétose diabétique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diabète sucré

Hyperglycémie

Hyponatrémie

Anorexie

Poids diminué

Gain de poids

Troubles psychiatriques

Insomnie

Anxiété

Agitation

Dépression,

Hypersexualité

Tentative de suicide, idées suicidaires et suicide terminé (voir rubrique 4.4)

Jeu pathologique

Troubles du contrôle des impulsions

Frénésie alimentaire

Shopping compulsif

Poriomania

Agression

Agitation

Nervosité

Troubles du système nerveux

Akathisie

Trouble extrapyramidal

Tremblement

Mal de tête

Sédation

Somnolence

Vertiges

Dyskinésie tardive

Dystonie

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Grand mal convulsion

Syndrome de sérotonine

Trouble de la parole

Troubles oculaires

Vision floue

Diplopia

Troubles cardiaques

Tachycardie

Mort soudaine inexpliquée

Torsades de pointes

Allongement du QT

Arythmies ventriculaires

Arrêt cardiaque

Bradycardie

Troubles vasculaires

Augmentation de la pression artérielle diastolique

Hypotension orthostatique

Thromboembolie veineuse (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde)

Hypertension

Syncope

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Hoquet

Pneumonie par aspiration

Laryngospasme

Spasme oropharyngé

Problèmes gastro-intestinaux

Constipation

Dyspepsie

La nausée

Hypersécrétion salivaire

Vomissement

Bouche sèche

Pancréatite

Dysphagie

La diarrhée

Douleur abdominale

Inconfort à l’estomac

Troubles hépatobiliaires

Défaillance hépatique

Hépatite

Jaunisse

Augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT)

Augmentation de l’aspartate aminotransférase (AST)

Augmentation de la gamma-glutamyl-transférase (GGT)

Augmentation de la phosphatase alcaline

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Réaction de photosensibilité

Alopécie

Hyperhidrose

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rhabdomyolyse

Myalgie

Rigidité

Troubles rénaux et urinaires

Incontinence urinaire

Rétention urinaire

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6)

Système reproducteur et troubles mammaires

Priapisme

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Trouble de la régulation de la température (p. Ex. Hypothermie, pyrexie)

Douleur de poitrine

Œdème périphérique

Enquêtes

La glycémie a augmenté

Hémoglobine glycosylée augmentée

Fluctuations de la glycémie

Augmentation de la créatine phosphokinase

Description des effets indésirables sélectionnés

Symptômes extrapyramidaux (EPS)

Schizophrénie: dans un essai contrôlé à long terme de 52 semaines, les patients traités par aripiprazole ont eu une incidence globalement plus faible (25,8%) de SEP incluant parkinsonisme, akathisie, dystonie et dyskinésie comparativement à ceux traités par l’halopéridol (57,3%). Dans un essai à long terme de 26 semaines contrôlé par placebo, l’incidence de l’EPS était de 19% chez les patients traités par aripiprazole et de 13,1% chez les patients traités par placebo. Dans un autre essai contrôlé à long terme de 26 semaines, l’incidence de l’EPS était de 14,8% chez les patients traités par l’aripiprazole et de 15,1% chez les patients traités par l’olanzapine.

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire de type I: dans un essai contrôlé de 12 semaines, l’incidence de l’EPS était de 23,5% pour les patients traités par l’aripiprazole et de 53,3% pour les patients traités par l’halopéridol. Dans un autre essai de 12 semaines, l’incidence de l’EPS était de 26,6% chez les patients traités par aripiprazole et de 17,6% chez ceux traités au lithium. Dans la phase d’entretien à long terme de 26 semaines d’un essai contrôlé par placebo, l’incidence de l’EPS était de 18,2% pour les patients traités par aripiprazole et de 15,7% pour les patients traités par placebo.

Akathisie

Dans les essais contrôlés par placebo, l’incidence de l’acathisie chez les patients bipolaires était de 12,1% avec l’aripiprazole et de 3,2% avec le placebo. Chez les patients schizophrènes, l’incidence de l’acathisie était de 6,2% avec l’aripiprazole et de 3,0% avec le placebo.

Dystonie

Effet de classe: Les symptômes de la dystonie, des contractions anormales prolongées des groupes musculaires, peuvent survenir chez les individus sensibles au cours des premiers jours de traitement. Les symptômes dystoniques comprennent: spasme des muscles du cou, évoluant parfois vers une oppression de la gorge, une difficulté à avaler, une difficulté à respirer et / ou une protrusion de la langue. Bien que ces symptômes puissent survenir à de faibles doses, ils sont plus fréquents et plus sévères avec une puissance élevée et à des doses plus élevées de médicaments antipsychotiques de première génération. Un risque élevé de dystonie aiguë est observé chez les hommes et les groupes d’âge plus jeunes.

Prolactine

Dans les essais cliniques pour les indications approuvées et après la commercialisation, une augmentation et une diminution de la prolactine sérique par rapport à la valeur initiale ont été observées avec l’aripiprazole (section 5.1).

Paramètres de laboratoire

Les comparaisons entre l’aripiprazole et le placebo dans les proportions de patients présentant des changements potentiellement cliniquement significatifs dans les paramètres de routine des laboratoires et des lipides (voir rubrique 5.1) n’ont révélé aucune différence importante sur le plan médical. Des élévations de la CPK (créatine phosphokinase), généralement transitoire et asymptomatique, ont été observées chez 3,5% des patients traités par aripiprazole par rapport à 2,0% des patients ayant reçu un placebo.

Le jeu pathologique et d’autres troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l’hypersexualité, le shopping compulsif et l’hyperphagie boulimique ou compulsive peuvent survenir chez les patients traités par l’aripiprazole (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du Yellow Card Scheme, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage associé à des effets indésirables n’a été rapporté dans les études cliniques avec ABILIFY en solution injectable. Des précautions doivent être prises pour éviter l’injection accidentelle de ce médicament dans un vaisseau sanguin. Après une administration intraveineuse accidentelle confirmée ou soupçonnée / soupçonnée, une observation attentive du patient est nécessaire et si un signe ou un symptôme potentiellement médicalement grave se développe, une surveillance, qui devrait inclure une surveillance électrocardiographique continue, est requise. La surveillance médicale et la surveillance doivent continuer jusqu’à ce que le patient récupère.

Signes et symptômes

Dans les essais cliniques et l’expérience post-commercialisation, un surdosage aigu accidentel ou intentionnel d’aripiprazole seul a été identifié chez les patients adultes ayant reçu des doses estimées jusqu’à 1 260 mg sans décès. Les signes et les symptômes potentiellement importants sur le plan médical observés comprenaient la léthargie, l’augmentation de la pression artérielle, la somnolence, la tachycardie, la nausée, les vomissements et la diarrhée. En outre, des cas de surdosage accidentel avec l’aripiprazole seul (jusqu’à 195 mg) chez des enfants ont été signalés sans décès. Les signes et les symptômes potentiellement sérieux médicalement signalés ont inclus la somnolence, la perte de conscience transitoire et les symptômes extrapyramidaux.

Prise en charge du surdosage

La prise en charge d’un surdosage doit se concentrer sur la thérapie de soutien, le maintien d’une voie respiratoire adéquate, l’oxygénation et la ventilation, et la prise en charge des symptômes. La possibilité d’une implication multiple du médicament devrait être envisagée. Par conséquent, la surveillance cardiovasculaire doit être démarrée immédiatement et doit inclure une surveillance électrocardiographique continue pour détecter les arythmies possibles. Après un surdosage confirmé ou soupçonné avec l’aripiprazole, une surveillance médicale étroite et une surveillance continue doivent être maintenues jusqu’à la guérison du patient.

Le charbon activé (50 g), administré une heure après l’aripiprazole, a diminué d’environ 41% la C max de l’aripiprazole et d’environ 51% l’ASC, suggérant que le charbon pourrait être efficace dans le traitement du surdosage.

Hémodialyse

Bien qu’il n’y ait pas d’information sur l’effet de l’hémodialyse dans le traitement d’un surdosage avec l’aripiprazole, l’hémodialyse est peu susceptible d’être utile dans le traitement des surdoses puisque l’aripiprazole est fortement lié aux protéines plasmatiques.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, autres antipsychotiques, code ATC: N05AX12

Mécanisme d’action

Il a été proposé que l’efficacité de l’aripiprazole dans la schizophrénie et le trouble bipolaire I est médiée par une combinaison d’agonisme partiel à la dopamine D 2 et de récepteurs de la sérotonine 5-HT 1A et l’antagonisme des récepteurs de la sérotonine 5-HT 2A . L’aripiprazole a montré des propriétés antagonistes dans des modèles animaux d’hyperactivité dopaminergique et de propriétés agonistes dans des modèles animaux d’hypoactivité dopaminergique. L’aripiprazole présentait une affinité de liaison élevée in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D 2 et D 3 , sérotonine 5-HT 1A et 5-HT 2A et une affinité modérée pour la dopamine D 4 , la sérotonine 5-HT 2C et 5-HT 7 , alpha-1 adrénergique et récepteurs de l’histamine H 1 . L’aripiprazole présentait également une affinité de liaison modérée pour le site de réabsorption de la sérotonine et aucune affinité appréciable pour les récepteurs muscariniques. L’interaction avec des récepteurs autres que les sous-types de dopamine et de sérotonine peut expliquer certains des autres effets cliniques de l’aripiprazole.

Des doses d’aripiprazole allant de 0,5 à 30 mg administrées une fois par jour à des sujets sains pendant 2 semaines ont entraîné une réduction dose-dépendante de la liaison du 11 C-raclopride, un ligand du récepteur D 2 / D 3 , au caudate et au putamen détectés par positron. tomographie par émission.

Efficacité clinique et sécurité

Agitation dans la schizophrénie et trouble bipolaire I avec ABILIFY solution injectable

Dans deux essais contrôlés par placebo à court terme (24 heures) portant sur 554 patients adultes schizophrènes présentant une agitation et des comportements perturbés, ABILIFYsolution pour injection a été associé à des améliorations statistiquement significatives des symptômes d’agitation / comportemental comparé au placebo et à l’halopéridol.

Dans un essai contrôlé à court terme (24 heures) contre placebo portant sur 291 patients atteints de trouble bipolaire présentant une agitation et des comportements perturbés, la solution injectable ABILIFY a été associée à des améliorations statistiquement significatives des symptômes d’agitation / comportementaux par rapport au placebo. le bras de référence lorazépam. L’amélioration moyenne observée par rapport aux valeurs initiales du score de la composante d’excitation PANSS au critère d’évaluation primaire de 2 heures était de 5,8 pour le placebo, de 9,6 pour le lorazépam et de 8,7 pour la solution d’ABILIFY pour injection. Dans les analyses de sous-population sur des patients avec des épisodes mixtes ou sur des patients avec une agitation sévère, un modèle d’efficacité similaire à la population globale a été observé mais la signification statistique n’a pas pu être établie en raison d’une taille d’échantillon réduite.

Schizophrénie avec l’aripiprazole par voie orale

Dans trois essais contrôlés par placebo à court terme (4 à 6 semaines) portant sur 1 228 patients adultes schizophrènes, présentant des symptômes positifs ou négatifs, l’aripiprazole par voie orale a été associé à des améliorations statistiquement significatives des symptômes psychotiques comparativement au placebo.

L’aripiprazole est efficace pour maintenir l’amélioration clinique pendant le traitement de continuation chez les patients adultes qui ont montré une réponse initiale au traitement. Dans un essai contrôlé par l’halopéridol, la proportion de patients répondeurs ayant maintenu une réponse au médicament à 52 semaines était similaire dans les deux groupes (orale aripiprazole 77% et halopéridol 73%). Le taux d’achèvement global était significativement plus élevé chez les patients sous aripiprazole oral (43%) que pour l’halopéridol oral (30%). Les scores réels dans les échelles d’évaluation utilisées comme paramètres secondaires, y compris PANSS et l’échelle d’évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg ont montré une amélioration significative par rapport à l’halopéridol.

Dans un essai contrôlé par placebo de 26 semaines chez des adultes stabilisés atteints de schizophrénie chronique, l’aripiprazole par voie orale a présenté une réduction significativement plus importante du taux de rechute, 34% dans le groupe oral aripiprazole et 57% dans le groupe placebo.

Gain de poids

Dans les essais cliniques, il n’a pas été démontré que l’aripiprazole par voie orale induisait un gain de poids cliniquement pertinent. Dans une étude multirésiduelle à double insu, contrôlée par l’olanzapine de 26 semaines menée auprès de 314 patients adultes et dont le principal objectif était la prise de poids, significativement moins de patients avaient un gain de poids d’au moins 7% par rapport à la base (c.-à-d. un gain d’au moins 5,6 kg pour un poids initial moyen de ~ 80,5 kg) sur l’aripiprazole oral (n = 18, soit 13% des patients évaluables), comparé à l’olanzapine orale (n = 45, soit 33% des patients évaluables).

Paramètres lipidiques

Dans une analyse groupée sur les paramètres lipidiques d’essais cliniques contrôlés par placebo chez l’adulte, il n’a pas été démontré que l’aripiprazole induise des altérations cliniquement significatives des taux de cholestérol total, de triglycérides, de HDL et de LDL.

Prolactine

Les taux de prolactine ont été évalués dans tous les essais de toutes les doses d’aripiprazole (n = 28 242). L’incidence de l’hyperprolactinémie ou de l’augmentation de la prolactine sérique chez les patients traités par l’aripiprazole (0,3%) était similaire à celle du placebo (0,2%). Chez les patients recevant l’aripiprazole, le délai médian d’apparition était de 42 jours et la durée médiane était de 34 jours.

L’incidence de l’hypoprolactinémie ou de la diminution de la prolactine sérique chez les patients traités par aripiprazole était de 0,4%, comparativement à 0,02% chez les patients traités par placebo. Chez les patients recevant l’aripiprazole, le délai médian d’apparition était de 30 jours et la durée médiane était de 194 jours.

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire I avec l’aripiprazole par voie orale

Au cours de deux essais de monothérapie de 3 semaines à dose variable contrôlés par placebo et portant sur des patients présentant un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire I, l’aripiprazole a démontré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes maniaques pendant 3 semaines. Ces essais ont inclus des patients avec ou sans caractéristiques psychotiques et avec ou sans un cours de cyclisme rapide.

Au cours d’un essai de monothérapie de trois semaines à dose fixe et placebo portant sur des patients présentant un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire I, l’aripiprazole n’a pas démontré une efficacité supérieure au placebo.

Au cours de deux essais monothérapie de 12 semaines, contrôlés par placebo ou contrôlés par un agent actif chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire I, avec ou sans caractéristiques psychotiques, l’aripiprazole a démontré une efficacité supérieure au placebo à la semaine 3 et un maintien comparable au lithium. ou l’halopéridol à la semaine 12. L’aripiprazole a également montré une proportion comparable de patients en rémission symptomatique de la manie sous forme de lithium ou d’halopéridol à la semaine 12.

Dans un essai contrôlé par placebo de 6 semaines chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire I, avec ou sans caractéristiques psychotiques, qui étaient partiellement non réactifs à la monothérapie au lithium ou au valproate pendant 2 semaines à des concentrations sériques thérapeutiques, l’ajout de l’aripiprazole comme traitement d’appoint a entraîné une efficacité supérieure dans la réduction des symptômes maniaques que le lithium ou le valproate en monothérapie.

Dans un essai de 26 semaines contrôlé par placebo, suivi d’une prolongation de 74 semaines, chez les maniaques ayant obtenu une rémission sous aripiprazole pendant une phase de stabilisation avant la randomisation, l’aripiprazole a démontré une supériorité sur le placebo dans la prévention des récidives bipolaires, principalement dans la prévention des récidives. manie, mais n’a pas réussi à démontrer sa supériorité par rapport au placebo dans la prévention de la récidive dans la dépression.

Dans un essai contrôlé par placebo de 52 semaines chez des patients présentant un épisode maniaque ou mixte actuel de trouble bipolaire I ayant obtenu une rémission prolongée (scores totaux Y-MRS et MADRS ≤ 12) sur l’aripiprazole (10 mg / jour à 30 mg / En association avec le lithium ou le valproate pendant 12 semaines consécutives, l’aripiprazole a démontré une supériorité sur le placebo avec un risque diminué de 46% (risque relatif de 0,54) dans la prévention des récidives bipolaires et un risque diminué de 65% (risque relatif de 0,35). manie par rapport au placebo adjuvant, mais n’a pas réussi à démontrer sa supériorité par rapport au placebo dans la prévention de la récidive dans la dépression. L’aripiprazole d’appoint a démontré une supériorité par rapport au placebo sur la mesure du résultat secondaire, score CGI-BP Gravité de la maladie (manie). Dans cet essai, les patients ont été assignés par des investigateurs avec une monothérapie au lithium ou valproate ouverte pour déterminer la non-réponse partielle. Les patients ont été stabilisés pendant au moins 12 semaines consécutives avec l’association de l’aripiprazole et du même stabilisateur de l’humeur. Les patients stabilisés ont ensuite été randomisés pour continuer le même stabilisateur de l’humeur avec l’aripiprazole en double aveugle ou un placebo. Quatre sous-groupes de stabilisateurs de l’humeur ont été évalués dans la phase randomisée: aripiprazole + lithium; aripiprazole + valproate; placebo + lithium; placebo + valproate. Les taux de récidive de Kaplan-Meier à tout épisode d’humeur pour le groupe de traitement adjuvant étaient de 16% dans l’aripiprazole + lithium et de 18% dans l’aripiprazole + valproate contre 45% dans le groupe placebo + lithium et 19% dans le groupe placebo + valproate.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec ABILIFY dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la schizophrénie et dans le traitement du trouble affectif bipolaire (voir rubrique 4.2 pour les informations pédiatriques).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’aripiprazole administré par voie intramusculaire sous forme de dose unique à des sujets sains est bien absorbé et présente une biodisponibilité absolue de 100%. L’ASC de l’aripiprazole dans les deux premières heures suivant l’injection intramusculaire était supérieure de 90% à l’ASC après la même dose qu’un comprimé; l’exposition systémique était généralement similaire entre les deux formulations. Dans 2 études menées chez des sujets sains, les durées médianes des concentrations plasmatiques maximales étaient de 1 et 3 heures après l’administration.

Distribution

D’après les résultats d’essais portant sur l’administration orale d’aripiprazole, l’aripiprazole est largement distribué dans l’organisme, son volume de distribution apparent étant de 4,9 l / kg, ce qui indique une distribution extravasculaire étendue. Aux concentrations thérapeutiques, l’aripiprazole et le déhydro-aripiprazole sont liés à plus de 99% aux protéines sériques, se fixant principalement à l’albumine.

Biotransformation

L’aripiprazole est largement métabolisé par le foie principalement par trois voies de biotransformation: la déshydrogénation, l’hydroxylation et la N-désalkylation. Sur la base d’études in vitro , les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 sont responsables de la déshydrogénation et de l’hydroxylation de l’aripiprazole, et la N-désalkylation est catalysée par le CYP3A4. L’aripiprazole est la fraction prédominante du médicament dans la circulation systémique. À l’état d’équilibre, le déhydro-aripiprazole, le métabolite actif, représente environ 40% de l’ASC de l’aripiprazole dans le plasma.

Élimination

Les demi-vies d’élimination moyennes de l’aripiprazole sont d’environ 75 heures chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6 et d’environ 146 heures chez les métaboliseurs lents du CYP2D6.

La clairance corporelle totale de l’aripiprazole est de 0,7 ml / min / kg, principalement hépatique.

Après une dose orale unique d’aripiprazole marqué au [ 14 C], environ 27% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans l’urine et environ 60% dans les fèces. Moins de 1% de l’aripiprazole inchangé a été excrété dans l’urine et environ 18% ont été retrouvés inchangés dans les fèces.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Personnes âgées

Il n’y a pas de différence dans la pharmacocinétique de l’aripiprazole entre les sujets âgés en bonne santé et les sujets adultes plus jeunes, ni d’effet détectable de l’âge dans une analyse de pharmacocinétique de population chez les patients schizophrènes.

Le genre

Il n’y a pas de différences dans la pharmacocinétique de l’aripiprazole entre les hommes et les femmes en bonne santé, ni d’effet détectable du genre dans une analyse de pharmacocinétique de population chez les patients schizophrènes.

Fumeur

L’évaluation pharmacocinétique de population de l’aripiprazole par voie orale n’a révélé aucun effet cliniquement significatif du tabagisme sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole.

Course

L’évaluation pharmacocinétique de population n’a montré aucune preuve de différences liées à la race sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole.

Insuffisance rénale

Les caractéristiques pharmacocinétiques de l’aripiprazole et du déhydro-aripiprazole se sont avérées similaires chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère par rapport aux sujets jeunes en bonne santé.

Insuffisance hépatique

Une étude à dose unique chez des sujets présentant des degrés variables de cirrhose hépatique (classe A, B et C de Child-Pugh) n’a pas révélé d’effet significatif de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l’aripiprazole et du déhydro-aripiprazole. patients atteints de cirrhose du foie de classe C, ce qui est insuffisant pour tirer des conclusions sur leur capacité métabolique.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’administration d’ABILIFY en solution injectable a été bien tolérée et n’a produit aucune toxicité directe sur les organes cibles chez le rat ou le singe après des doses répétées à des doses systémiques (ASC) de 15 et 5 fois, respectivement, chez l’humain à la dose maximale recommandée de 30 mg par voie intramusculaire. . Dans les études de toxicité intraveineuse sur la reproduction, aucune nouvelle préoccupation liée à l’innocuité n’a été observée chez les mères exposées à des doses maternelles allant jusqu’à 15 (rat) et 29 (lapin) à 30 mg.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles d’aripiprazole par voie orale sur la pharmacologie de l’innocuité, de la toxicité à doses répétées, de la génotoxicité, du potentiel carcinogène, de la toxicité pour la reproduction et du développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Des effets toxicologiquement significatifs ont été observés uniquement à des doses ou à des expositions qui étaient suffisamment supérieures à la dose ou à l’exposition humaine maximale, ce qui indique que ces effets étaient limités ou non pertinents pour l’utilisation clinique. Ces effets étaient: toxicité corticosurrénale dose-dépendante (accumulation de pigments de lipofuscine et / ou parenchymateuse) chez les rats après 104 semaines entre 20 et 60 mg / kg / jour (3 à 10 fois l’ASC moyenne à l’état d’équilibre chez l’humain ) et une augmentation des carcinomes corticosurrénaux et des adénomes / carcinomes adrénocorticaux combinés chez les rats femelles à 60 mg / kg / jour (10 fois l’ASC moyenne à l’état d’équilibre à la dose maximale recommandée chez l’humain). L’exposition non tumorigène la plus élevée chez les rats femelles était de 7 fois l’exposition humaine à la dose recommandée.

Une autre observation a été la cholélithiase résultant de la précipitation de conjugués sulfatés de métabolites hydroxylés de l’aripiprazole dans la bile de singes après administration orale répétée de 25 à 125 mg / kg / jour (1 à 3 fois l’ASC à l’état d’équilibre maximum). dose clinique recommandée ou 16 à 81 fois la dose humaine maximale recommandée en mg / m 2 ). Cependant, les concentrations des sulfoconjugués d’hydroxy aripiprazole dans la bile humaine à la dose la plus élevée proposée, 30 mg par jour, ne dépassaient pas 6% des concentrations biliaires observées chez les singes dans l’étude de 39 semaines et sont bien inférieures ( 6%) leurs limites de solubilité in vitro .

Dans des études à doses répétées chez des rats et des chiens juvéniles, le profil de toxicité de l’aripiprazole était comparable à celui observé chez les animaux adultes, et il n’y avait aucune preuve de neurotoxicité ou de réactions indésirables au développement.

Sur la base des résultats d’une gamme complète d’essais de génotoxicité standard, l’aripiprazole a été considéré comme non génotoxique. L’aripiprazole n’a pas altéré la fertilité dans les études de toxicité pour la reproduction. Une toxicité développementale, y compris une ossification fœtale retardée dose-dépendante et des effets tératogènes possibles, ont été observées chez le rat à des doses entraînant des expositions sous-thérapeutiques (ASC) et chez le lapin à des doses entraînant des expositions 3 et 11 fois supérieures à l’ASC moyenne à l’état stationnaire. dose clinique maximale recommandée. La toxicité maternelle s’est produite à des doses similaires à celles provoquant une toxicité pour le développement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Sulfobutyléther β-cyclodextrine (SBECD)

Acide tartrique

Hydroxyde de sodium

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

18 mois

Après ouverture: utiliser le produit immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage après la première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chaque boîte contient un flacon en verre de type I à usage unique avec un bouchon en caoutchouc butyle et un joint en aluminium «flip-off».

Chaque boîte contient un flacon en verre de type I à usage unique avec un bouchon en caoutchouc butyle et un joint en aluminium «déchirable».

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs, le chemin de Framewood,

Wexham, SL3 6PJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/04/276/036

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 04 juin 2004

Date du dernier renouvellement: 04 juin 2009

10. Date de révision du texte

12/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.